DNA甲基化时钟的网络方法

生物学年龄对健康状况和寿命的预测能力优于历法年龄，但仍难以测量。DNA 甲基化是生物学年龄的一种主要分子替代指标，也是所谓“时钟”年龄预测器的基础。这些时钟采用惩罚线性回归，根据沿 DNA 分布的特定胞嘧啶—鸟嘌呤位点（CpG）的甲基化水平预测历法年龄。尽管它们能将历法年龄预测到相差数年之内，并能反映死亡风险，但仍存在若干问题。不同的时钟仅共享极少数 CpG 位点，其中许多位点与年龄的关联较弱。此外，这些时钟往往无法跨甲基化芯片平台迁移。本文采用网络分析方法，以更深入地理解这些问题。我们利用 12 个人类血液公开数据集，构建了一个由年龄相关性最强的位点组成的共甲基化网络。剔除弱关联后发现，该网络由少数大型协变 CpG 模块构成，周围分布着许多小型模块和单点位点。这些模块具有生物学可解释性：它们与 CpG 岛背景相关，并且在不同基因本体（Gene Ontology）功能中呈现富集。我们还将五种成熟时钟（Horvath、Hannum、AltumAge、Skin & Blood 和 Han）映射到该网络，发现它们会从同一模块中选取部分 CpG。这表明这些时钟的相似程度可能高于表面所见。网络结构也提示了构建新时钟的思路。一种简单时钟在每个模块中保留一个 CpG，其性能与成熟时钟相当。另一种基于模块水平主成分构建的时钟，在三个验证队列中的表现优于全部五种成熟时钟，且可迁移至不同芯片平台（Illumina Infinium Methylation 450K 或 EPIC 芯片）。总体而言， the网络视角将关注点从单个CpG位点转向由协变位点构成的模块。这一视角有助于解释尽管DNA甲基化时钟存在差异，它们为何仍能表现出如此出色的性能，并为开发下一代衰老生物标志物提供了更加系统的方法。

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关键词：DNA甲基化 · 表观遗传年龄时钟 · 共甲基化网络 · CpG位点 · 生物年龄预测

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.18.733218v1?rss=1