鉴定非共价抑制剂靶向非典型过氧化物还原酶PRDX5：恶性胸膜间皮瘤的一种治疗策略

恶性胸膜间皮瘤（MPM）是一种与石棉暴露相关的侵袭性癌症，治疗选择有限，5年生存率极低，约为5%。尽管活性氧和活性氮（ROS/RNS）的异常产生是MPM的标志性特征，但针对其氧化还原脆弱性进行干预的策略仍十分有限。在本研究中，我们利用MOSAIC多模态癌症患者图谱，鉴定出过氧化物还原酶5（PRDX5）在MPM上皮样亚型中显著上调。我们发现，与健康间皮细胞相比，MPM细胞对亚硝化应激和氧化应激表现出更强的抵抗力，且这一表型与PRDX5的基础表达水平相关。随后，我们利用机器学习引导的发现流程，在PRDX5中鉴定出3个推定的变构口袋，并对360万个化合物进行了虚拟筛选。对452个候选化合物开展高通量生化验证后，获得了36个非共价结合的命中化合物，其中包括亚微摩尔级抑制剂。这些发现确立了PRDX5作为MPM中一种新型、亚型特异性治疗靶点的地位，并为开发下一代调节氧化还原状态的肿瘤治疗药物提供了化学基础。

JM、FM、AMK、YB、LH、NJ、RC、AC、ER、LP和EP为Owkin公司的员工。VL、P-BA、NJ、CJ、CP、P-JZ、JS和SG为Evotec公司的员工。GW、GY、QS、LS和JZ为Nutshell Therapeutics公司的员工。

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关键词：恶性胸膜间皮瘤 · 过氧化物还原酶5（PRDX5） · 非共价抑制剂 · 氧化还原应激 · 变构口袋 · 虚拟筛选

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.13.724787v1?rss=1