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内容形式：摘要译文
肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）在发病率、发病年龄和疾病进展方面存在公认的性别差异，但其生物学基础尚不明确。我们 hypothesised? Need Chinese. 我们假设，与ALS相关的DNA甲基化变化在男性和女性之间存在差异，这将提示性别特异性的疾病过程。为验证这一假设，我们对来自国际ALS基因组学联盟Project MinE以及一个独立澳大利亚队列的ALS病例和对照开展了基于血液的表观基因组范围关联荟萃分析；质量控制后共纳入8,946名个体（男性5,129名，女性3,817名；主要模型中8,942名具有完整协变量信息）。我们利用互补的性别分层病例-对照模型，以及直接检验ALS相关甲基化效应是否因性别而异的ALS×性别交互模型，对781,648个常染色体CpG位点进行了分析。性别分层分析未发现男性与女性ALS效应之间具有全基因组显著性的差异。相比之下，交互作用检验发现了7个稳健的、具有性别依赖性的ALS相关差异甲基化位点（P < 9 × 10^-8），分别定位于KCNQ1、ADPRH、HLA-F、GHRLOS、IRF5、RAD51B以及一个基因间区域。其中最强信号位于KCNQ1（P = 3.1 × 10^-9）。在四分层敏感性分析中，7个位点中的6个仍达到全基因组显著性；并且在既往传统ALS甲基化分析或人群性别相关甲基化分析中，均未检测到这些位点。综上，这些发现提示ALS血液甲基化组中存在独特的性别条件性成分，涉及免疫、代谢和离子通道相关位点，并为研究ALS男性与女性之间的生物学异质性提供了新的候选靶点。
关键词：肌萎缩侧索硬化症 · DNA甲基化 · 性别差异 · 表观基因组关联分析 · 差异甲基化位点
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.30.755680v1?rss=1