利用 AlphaGenome 检验衰老中的突变积累假说

突变累积（MA）假说认为，体细胞突变会在衰老过程中逐渐逃逸选择，并导致组织功能退化。由于难以大规模预测单个体细胞变异的分子后果，对这一观点进行直接检验一直受到限制。在此，我采用 AlphaGenome（一种序列到功能的深度学习模型），通过一系列嵌套式设计，系统评估体细胞突变对转录的预测影响，涵盖单个变异、共同出现的变异组合以及真实突变目录。

在所有分析中，随机体细胞变异和真实体细胞变异（包括单核苷酸变异和插入缺失变异）所产生的预测表达变化，其分布幅度均比组织内源性衰老转录程序低三至四个数量级。这些结果不支持一种简单的、直接由突变累积驱动的解释，即认为突变累积导致了结肠上皮与年龄相关的转录特征；相反，它们提示应将关注点转向表观遗传和调控机制。

作者声明不存在利益冲突。

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关键词：衰老生物学 · 体细胞突变 · 突变累积假说 · AlphaGenome · 深度学习 · 基因表达调控

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.10.724136v1?rss=1