Tau蛋白病变预先促进共丝组装及TDP-43功能障碍

内容形式：摘要译文

尽管大多数伴有边缘系统为主的年龄相关性TDP-43脑病（Limbic Predominant Age-related TDP-43 Encephalopathy，LATE）的阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）患者表现出加速性脑萎缩，但其致病机制仍不明确。在此，我们在具有β-淀粉样蛋白和tau蛋白沉积的小鼠中发现了TDP-43蛋白病变随年龄增长而出现的现象。我们证明，TDP-43功能障碍可促进胱天蛋白酶3介导的tau蛋白内肽水解，加速tau蛋白病变并加重神经元丧失。出乎意料的是，我们发现TDP-43蛋白病变的出现与扩散均与tau蛋白病变的扩散相关，并且与tau蛋白和TDP-43的共丝组装相一致。值得注意的是，TDP-43功能障碍先于此类共丝组装和TDP-43胞质聚集体的形成。与“tau蛋白病变可能为TDP-43的共丝组装及蛋白病变提供启动条件，从而加剧神经变性”这一观点一致，我们在AD及AD-LATE病例中发现了tau蛋白与TDP-43的共丝组装。这些发现表明，TDP-43功能障碍可加速tau蛋白病变，而tau蛋白病变反过来又可促进TDP-43的共丝组装及功能障碍，从而加重AD-LATE中的神经元丧失；这一致病机制揭示了新的靶点和治疗策略。

关键词：Tau蛋白病变 · TDP-43功能障碍 · 共丝组装 · 阿尔茨海默病 · 神经退行性疾病

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.11.723888v1?rss=1