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BRAF靶向治疗（BRAFi/MEKi）和免疫检查点阻断治疗（抗PD-1/抗CTLA-4）已彻底改变BRAF突变型转移性黑色素瘤的治疗格局。尽管大多数对靶向治疗产生应答的患者最终会发生疾病进展，但仍有一部分患者能够获得持久获益；识别这一人群的生物标志物将有助于优化治疗选择。在本研究中，我们分析了一个具有临床注释的队列，该队列包括155例接受一线BRAFi/MEKi治疗并随访最长达5年的BRAF突变型转移性黑色素瘤患者的治疗前肿瘤样本。我们将患者分为持久应答者（PFS ≥ 24个月）和快速进展者（发生进展且PFS < 6个月），结果发现，区分这两组患者的是肿瘤基因组异质性的整体指标，而非单个基因变异。通过将基因组异质性与基线肿瘤负荷〔如乳酸脱氢酶（LDH）水平或影像学病灶尺寸〕相结合，我们建立了一个简约模型，能够以较高的精确度和特异性预测持久应答者。值得注意的是，接受免疫治疗而非靶向治疗的相应患者群体并未表现出持久应答，这提示所筛选出的持久应答者预测因子具有靶向治疗特异性。对部分治疗前活检样本（n = 47）进行的空间分析显示，肿瘤内而非肿瘤周围的CD8
D.L. 报告称曾从基因泰克（Genentech）获得演讲费和差旅支持，但均不涉及本研究。A.S. 是诺华公司的员工和/或股东。E.V.A. 报告称曾担任诺华生物医学研究所（Novartis Institute for Biomedical Research）、Serinus Bio、TracerBio 和 Cellyrix 的顾问或咨询顾问；曾获得诺华公司和百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）的研究支持；并持有 Tango Therapeutics、Enara Bio、Manifold Bio、微软（Microsoft）、Monte Rosa Therapeutics、Serinus Bio、TracerBio 和 Cellyrix 的股权。E.V.A. 报告称未获得差旅报销或演讲费。E.V.A. 是与染色质突变和免疫治疗反应以及临床解读方法相关的机构专利发明人，并曾间歇性地为 Foaley & Hoag 提供专利方面的法律咨询。E.V.A. 担任《Science Advances》编委会成员。K.T.F. 报告称担任 Strata Oncology、Antares Therapeutics、Gyges Oncology、Khora Therapeutics 和 Monimoi Therapeutics 的董事会成员；担任 Apricity、Tvardi、xCures、ALX Oncology、Karkinos、Soley、Flindr、Alterome、intrECate、PreDICTA、Tasca、Zola 和 Synthetic Design Labs 的科学顾问委员会成员；并为 Nextech、武田（Takeda）和 Transcode Therapeutics 提供咨询服务。K.T.F. 报告称持有 Strata Oncology、Antares Therapeutics、Gyges Oncology、Khora Therapeutics、Monimoi Therapeutics、Apricity、Tvardi、xCures、ALX Oncology、Soley、Flindr、Alterome、intrECate、PreDICTA、Tasca、Zola 和 Transcode Therapeutics 的股权。J.C.B. 报告称，在开展本研究期间，他受雇于诺华制药股份有限公司（Novartis Pharma AG），并持有诺华公司的股票。在撰写论文期间，他受雇于位于瑞士巴塞尔的拜耳消费者保健股份有限公司（Bayer Consumer Care AG）；该地址也是其目前的联系地址。L.A.G. 报告称是罗氏公司的员工和股东，同时也是 Tango Therapeutics 的联合创始人并持有其股权。L.A.G. 还报告称，此项工作此前曾获得美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）的资金支持。
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关键词：BRAF突变型黑色素瘤 · BRAFi/MEKi靶向治疗 · 持久治疗应答 · 基因组异质性 · 预测性生物标志物 · 肿瘤空间分析
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.09.721157v1?rss=1