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心脏G蛋白门控内向整流钾离子（K^+）通道（GIRK）由GIRK1/4异源四聚体或GIRK4同源四聚体构成，是调节心率的关键因素，其功能障碍与心房颤动相关。尽管GIRK通道具有作为抗心律失常治疗靶点的潜力，但由于人们对其结构、门控机制及药理学特征的认识尚不完整，选择性GIRK调节剂的开发一直受到限制。在此，我们报道了GIRK4同源四聚体和GIRK1/4异源四聚体的高分辨率结构，揭示它们以出人意料的1:3和2:2组装化学计量比形成；我们进一步利用基于细胞的单分子显微成像对这一发现进行了 corroboration（证实）。电生理学实验和分子动力学模拟进一步表明，在含有GIRK4的通道中引入一个或两个GIRK1亚基，会逐步开启螺旋束交叉（HBC）门，并提高通道的基础活性。GIRK1/4复合物与ML297（一种对含GIRK1通道具有选择性的小分子配体）的其他结构显示出以GIRK1为中心的不同亚基间结合环境。值得注意的是，ML297能够抑制化学计量比为1:3的GIRK1/4通道，却增强化学计量比为2:2的通道活性，从而确立了亚基组成、配体结合环境与药理学效力之间的直接联系。综上，这些发现为理性设计配体提供了结构和机制框架，有助于提高其在心脏和神经元GIRK通道异源四聚体之间的选择性。
georgios.skiniotis{at}stjude.org
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心脏 G 蛋白门控内向整流钾离子（K⁺）通道（GIRK 通道）由 GIRK1/4 异源四聚体或 GIRK4 同源四聚体组成，是心率调节的重要因子，其功能障碍与心房颤动相关。尽管 GIRK 通道具有作为抗心律失常靶点的治疗潜力，但由于对其结构、门控机制和药理学特征的认识尚不完整，选择性 GIRK 调节剂的开发一直受到限制。在本研究中，我们解析了 GIRK4 同源四聚体和 GIRK1/4 异源四聚体的高分辨率结构，发现它们以出乎意料的 1:3 和 2:2 组装化学计量比形成；我们进一步利用基于细胞的单分子显微镜对这一结果进行了验证。电生理学实验和分子动力学模拟还表明，在含 GIRK4 的通道中引入一个或两个 GIRK1 亚基，会逐步开启螺旋束交叉（HBC）门，并提高通道的基础活性。我们还解析了 GIRK1/4 复合物与 ML297 结合时的结构。ML297 是一种对含 GIRK1 通道具有选择性的小分子配体，这些结构揭示了以 GIRK1 为中心的不同亚基间结合环境。值得注意的是，ML297 能够抑制化学计量比为 1:3 的 GIRK1/4 通道，却能增强化学计量比为 2:2 的通道活性，从而确立了亚基组成、配体结合环境与药理学效能之间的直接联系。总体而言，这些发现为理性设计具有更高选择性的配体提供了结构和机制框架，从而实现对心脏和神经元 GIRK 通道异源四聚体的区分性调控。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
已声明的资助信息
NIH 共同基金，
，5R01 HL059949-28
，5R01 NS131467-03
版权
版权所有者为本预印本的作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示本预印本的许可。
本内容依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议提供。
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发布于 2026 年 10 月 7 日。
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心脏 GIRK1/4 通道的化学计量比依赖性门控与结构药理学
Liang Wang
Takeharu Kawano
Ana Santa-Cruz
Nousheen Parvaiz
Andrew Zorn
Yongcheng Lu
Mehreen Zaka
Nihal Aly
James Pentikis
Evangelos Dadiotis
Kim W. Chan
Meng Cui
Leigh D. Plant
Diomedes E. Logothetis
Georgios Skiniotis
bioRxiv
2026.10.06.756879；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.06.756879
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Liang Wang
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关键词：GIRK钾通道 · 异源四聚体 · 化学计量比 · 通道门控 · 结构药理学 · ML297
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.06.756879v1?rss=1