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哮喘严重程度和免疫反应受昼夜节律调控，但昼夜节律时相在真菌过敏原诱导的气道炎症中的作用仍未得到充分阐明。交替链霉菌（*Alternaria alternata*）是一种具有临床相关性的真菌过敏原，与严重哮喘急性加重和持续性气道功能障碍密切相关。我们采用临床前小鼠模型，探究小鼠肺部对交替链霉菌暴露的反应是否受时间和性别影响。研究表明，交替链霉菌以昼夜节律和性别依赖性的方式诱导过敏性气道炎症、气道高反应性（AHR）及上皮屏障破坏。雌性小鼠主要在授时因子时间0（Zeitgeber Time 0，ZT0）表现出更强的嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、间质巨噬细胞和树突状细胞浸润，而雄性小鼠在ZT12时表现出更强的炎症反应。交替链霉菌暴露增加了IL-33的释放，并促进2型先天性淋巴细胞（ILC2）和Th2细胞的蓄积，且两性之间呈现不同的时间模式。细胞因子和趋化因子谱分析显示，强烈的Th2、促炎性及Th17反应随暴露时间而变化，其中雌性小鼠在ZT12时、雄性小鼠在ZT0时的反应更强。包括乳酸脱氢酶和尿酸在内的组织损伤标志物也呈现出类似的昼夜节律依赖性趋势。在功能方面，暴露于交替链霉菌的小鼠在静息期表现出更明显的AHR，雄性小鼠尤为显著。此外，交替链霉菌破坏了上皮连接蛋白（E-钙黏蛋白和ZO-1），并改变了核心昼夜节律蛋白CLOCK、BMAL1和REV-ERB的表达。机制上，炎症高峰与STAT1、STAT3和STAT6活化增强相一致。综上，这些发现表明，昼夜节律时相和性别是决定真菌过敏原诱导气道炎症的关键因素，并提示采用时间治疗学策略可能有助于改善哮喘结局。
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过敏性气道炎症中针对链格孢（Alternaria alternata）的昼夜节律性和性别特异性反应
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Isaac Kirubakaran
Sundar
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哮喘严重程度和免疫反应受昼夜节律调控，但在真菌过敏原诱导的气道炎症中，昼夜节律时间的作用仍未得到充分阐明。链格孢（Alternaria alternata）是一种具有重要临床意义的真菌过敏原，与严重哮喘急性加重和持续性气道功能障碍密切相关。本研究采用临床前小鼠模型，探讨链格孢暴露所引起的肺部反应是否受到时间和性别的影响。我们发现，链格孢以昼夜节律和性别依赖性的方式诱导过敏性气道炎症、气道高反应性（AHR）以及上皮屏障破坏。雌性小鼠主要在授时因子时间0（Zeitgeber Time 0，ZT0）表现出增强的嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、间质巨噬细胞和树突状细胞浸润，而雄性小鼠则在ZT12表现出更强的炎症反应。链格孢暴露增加了IL-33的释放，并促进2型先天性淋巴细胞（ILC2）和Th2细胞的聚集，且不同性别之间呈现出不同的时间模式。细胞因子和趋化因子谱分析显示，强烈的Th2、促炎性和Th17反应会随暴露时间而变化；其中，雌性小鼠在ZT12、雄性小鼠在ZT0时的反应更强。组织损伤标志物，包括乳酸脱氢酶和尿酸，也呈现出类似的昼夜节律依赖性趋势。在功能方面，链格孢暴露小鼠在静息期表现出更强的AHR，且雄性小鼠尤为明显。此外，链格孢破坏了上皮连接蛋白（E-cadherin和ZO-1），并改变了核心昼夜节律时钟蛋白CLOCK、BMAL1和REV-ERBα的表达。机制上，炎症高峰与STAT1、STAT3和STAT6活化增强相一致。总之，这些发现表明，昼夜节律时间和性别是决定真菌过敏原诱导气道炎症的关键因素，并提示时间治疗策略可能有助于改善哮喘结局。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
已声明的基金信息
美国国立卫生研究院，美国国立心脏、肺及血液研究所（NHLBI）
，R01HL142543
堪萨斯大学医学中心
，医学院内科学系启动经费
版权
本预印本的版权所有者为作者/资助方，其已授予bioRxiv永久展示该预印本的许可。
本预印本依据
CC-BY 4.0国际许可
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发布于2026年10月7日。
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2026.09.30.755795；
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https://doi.org/10.64898/2026.09.30.755795
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关键词：变应性气道炎症 · 昼夜节律 · 性别差异 · 交链孢霉过敏原 · 哮喘 · ILC2/Th2免疫反应
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.30.755795v1?rss=1