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背景：可穿透脑部的组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）是有前景的胶质母细胞瘤（GBM）放射增敏剂。HDAC抑制剂能够损害DNA损伤反应（DDR）通路并促进持续性DNA损伤。本研究评估了联合抑制HDAC和DNA修复激酶共济失调-毛细血管扩张症突变（ATM）是否能够与放射治疗（IR）产生协同作用，并提高GBM的治疗效果。方法：在患者来源异种移植瘤（PDX）衍生的胶质瘤干细胞（GSC）中开展体外剂量-反应实验，分别使用HDAC抑制剂quisinostat（QST）和ATM抑制剂AZD1390，在有或无IR处理的条件下评估药物协同作用。通过免疫印迹检测组蛋白乙酰化、DDR信号及DNA损伤标志物，以评估药效学反应。通过转录组学分析评估治疗相关的DNA修复通路变化。进一步在原位GBM生存模型中评估QST、AZD1390与IR三联治疗的效果。结果：在多种GSC模型中，QST与AZD1390联合治疗在体外产生了协同放射增敏作用。此外，QST联合IR可抑制GSC中同源重组（HR）通路相关基因的转录，通过一种不直接抑制ATM激酶活性的表观遗传机制，损害DNA双链断裂修复能力。药效学分析证实，QST可增加组蛋白乙酰化，而AZD1390则抑制ATM信号；二者通过共同损害互补机制，增强GSC的放射敏感性。在原位GBM模型中，与单独IR相比，QST联合IR可显著延长生存期。然而，在QST+IR基础上加入AZD1390并未带来显著的额外生存获益；与单独IR相比，AZD1390联合IR也未能显著改善生存期。结论：在患者来源的GBM细胞中，QST与AZD1390联合抑制HDAC和ATM可增强放射敏感性，其机制基础在于QST介导的DNA损伤增加，以及通过互补且不重叠的机制对DDR实施双重破坏。然而，在所测试的给药条件下，这种体外协同作用并未在原位GBM模型中带来超越QST+IR的额外生存获益，提示肿瘤微环境相关的药理学限制或不理想的给药方案可能限制了其体内疗效。
背景：可穿透脑组织的组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）是有前景的胶质母细胞瘤（GBM）放射增敏剂。HDAC抑制剂能够损害DNA损伤反应（DDR）通路并促进持续性DNA损伤。本研究评估了联合抑制HDAC和DNA修复激酶共济失调-毛细血管扩张症突变基因（ATM）是否能够与放射治疗（IR）产生协同作用，并提高GBM的治疗疗效。
方法：在患者来源异种移植瘤（PDX）衍生的胶质瘤干细胞（GSCs）中，采用HDAC抑制剂奎西诺他（quisinostat，QST）和ATM抑制剂AZD1390进行体外剂量-反应实验，并比较有无IR处理时的协同效应。通过免疫印迹检测组蛋白乙酰化、DDR信号及DNA损伤标志物，以评估药效动力学反应。通过转录组学分析评估治疗相关的DNA修复通路变化。进一步在原位GBM生存研究中评估QST、AZD1390与IR三联治疗的效果。
结果：在体外，多种GSC模型中，QST与AZD1390联合处理产生了协同放射增敏作用。此外，QST联合IR抑制了GSC中同源重组（HR）通路相关基因的转录，并通过一种不直接抑制ATM激酶活性的表观遗传机制，损害了DNA双链断裂修复能力。药效学分析证实，QST增加了组蛋白乙酰化，而AZD1390抑制了ATM信号传导；二者共同破坏互补机制，从而增强GSC的放射敏感性。在原位GBM模型中，与单独使用IR相比，QST联合IR显著延长了生存期。然而，在QST+IR基础上加用AZD1390并未带来显著的额外生存获益；与单独使用IR相比，AZD1390联合IR也未显著改善生存期。
结论：QST与AZD1390联合抑制HDAC和ATM，可增强患者来源GBM细胞的放射敏感性，其作用机制在于QST介导的DNA损伤增加，以及通过互补且相互独立的机制对DNA损伤应答（DDR）进行双重破坏。然而，在所测试的给药条件下，这种体外协同作用并未在原位GBM模型中带来超越QST+IR的额外生存获益，提示肿瘤微环境中的药理学限制或不理想的给药方案可能限制了其体内疗效。
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关键词：胶质母细胞瘤 · HDAC抑制剂 · ATM抑制剂 · 放射增敏 · DNA损伤修复 · 胶质瘤干细胞
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.06.756776v1?rss=1