- 1次围观
过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）是一种核受体，通过调控参与脂质利用和能量稳态的基因表达程序，在代谢适应中发挥核心作用。尽管PPAR及其靶基因的肝脏功能已得到充分表征，但人们对其在肝外组织中的转录活性知之甚少。培马贝特（Pemafibrate，K-877）是一种选择性PPAR调节剂（SPPARM），与传统贝特类药物相比，其效力和选择性均有所提高。本文比较了野生型小鼠与全身性PPAR缺失同窝小鼠，研究培马贝特诱导的组织特异性转录反应。12周龄雄性PPAR+/+和PPAR-/-小鼠每日接受培马贝特（0.1 mg/kg）或溶剂灌胃处理，持续14天。我们对肝脏、空肠、肾脏、比目鱼肌和棕色脂肪组织（BAT）进行了全基因组转录组分析。培马贝特诱导的转录变化完全依赖于PPAR，因为在PPAR-/-小鼠中未检测到差异表达基因。其反应的幅度和性质具有组织特异性，其中肝脏和空肠的转录效应最为显著，而肾脏、比目鱼肌和BAT的反应较为有限。在肝脏中，培马贝特主要诱导参与脂肪酸代谢、线粒体功能和能量生成的基因表达。在空肠中，培马贝特激活了脂质代谢程序，同时诱导与细胞稳态相关的组织特异性通路。总体而言，我们的研究表明，口服给药后，培马贝特是一种高度选择性的PPAR激活剂，其转录活性主要集中于肝脏和肠道。本研究为界定组织特异性的PPAR应答基因网络提供了资源，并拓展了我们对PPAR肝外功能的认识。
过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）是一种核受体，通过调控参与脂质利用和能量稳态的基因表达程序，在代谢适应中发挥核心作用。尽管PPARα及其靶基因在肝脏中的功能已得到充分阐明，但人们对其在肝外组织中的转录活性知之甚少。培马贝特（pemafibrate，K-877）是一种选择性PPARα调节剂（SPPARMα），与传统贝特类药物相比，具有更高的亲和力以及更强的效力和选择性。在本研究中，我们比较了野生型小鼠与全身性PPARα缺失的同窝小鼠，探究培马贝特诱导的组织特异性转录反应。12周龄雄性PPARα+/+和PPARα-/-小鼠每日经口灌胃给予培马贝特（0.1 mg/kg）或溶剂，连续14天。我们对肝脏、空肠、肾脏、比目鱼肌和棕色脂肪组织（BAT）进行了全基因组转录组分析。培马贝特诱导的转录变化完全依赖于PPARα，因为在PPARα-/-小鼠中未检测到差异表达基因。其反应的程度和性质具有组织特异性，其中肝脏和空肠表现出最强的转录效应，而肾脏、比目鱼肌和BAT的反应有限。在肝脏中，培马贝特主要诱导参与脂肪酸代谢、线粒体功能和能量生成的基因表达。在空肠中，培马贝特激活脂质代谢程序，同时诱导与细胞稳态相关的组织特异性通路。总之，我们的研究结果表明，经口给药后，培马贝特是一种高度选择性的PPARα激活剂，其转录活性优先作用于肝脏和肠道。本研究为界定组织特异性的PPARα响应基因网络提供了资源，并拓展了我们对PPARα肝外功能的认识。
作者声明不存在利益冲突。
感谢您有意传播有关 bioRxiv 的信息。
注意：请求提供您的电子邮件地址仅用于确认您是本文的发送者。
关键词：培马贝特 · PPARα激活 · 组织特异性转录组 · 肝脏脂质代谢 · 空肠代谢调控 · 核受体信号
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.30.755633v1?rss=1