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包括巨噬细胞和树突状细胞（DCs）在内的先天免疫细胞，对于控制新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）感染至关重要。尽管新型隐球菌可被各类肺部吞噬细胞亚群以相同程度吞噬，但CD11b+ DCs支持真菌生长，而Ly6c^-单核细胞样巨噬细胞则具有抗真菌作用。这些相反反应背后的代谢程序尚未得到充分阐明，但我们此前的研究提示，抗真菌细胞中糖酵解水平升高。因此，我们提出假设：吞噬细胞在暴露于隐球菌后发生的代谢重编程会导致不同的反应结局。我们采用流式细胞术、代谢抑制、抗真菌实验和肺部感染模型，检测了十条代谢通路。隐球菌暴露使J774A.1巨噬细胞中的GLUT-1、己糖激酶（HK）、缺氧诱导因子-1（HIF-1）及乳酸生成增加，这与抗真菌细胞中糖酵解代谢增强相一致。相反，ATP5a和IDH2水平降低，提示线粒体代谢减弱。隐球菌还降低了G6PD、ACAC、ASS1和PRDX2的水平，表明磷酸戊糖途径（PPP）活性、脂肪酸合成、精氨酸代谢以及抗氧化防御均发生了改变。药理学抑制PPP进一步降低了G6PD的表达，并显著减少了细胞内隐球菌负荷，支持葡萄糖衍生代谢通路在调控真菌存活中的作用。在体内感染过程中，抗真菌性雌性Ly6c^-单核细胞样巨噬细胞中的GLUT-1和HK表达增加，而在允许真菌生长的CD11b+ DCs中未见此变化；其他代谢标志物则仅表现出有限的变化或具有亚群特异性。总体而言，这些研究结果表明，与新型隐球菌相互作用后，抗真菌细胞采用以糖酵解为主的代谢程序，同时伴随线粒体代谢、合成代谢和抗氧化相关蛋白表达降低。肺部感染期间，这种依赖吞噬细胞亚群的代谢反应可能影响抗真菌活性，并揭示可通过靶向代谢通路来增强宿主防御的潜在策略。
宿主代谢重编程决定巨噬细胞针对新型隐球菌的抗真菌活性 | bioRxiv
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宿主代谢重编程决定巨噬细胞针对
新型隐球菌
的抗真菌活性
Ayesha S.
Nair
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Luitel
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Karen L.
Wozniak
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https://doi.org/10.64898/2026.09.30.755789
Ayesha S. Nair
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karen.wozniak{at}okstate.edu
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包括巨噬细胞和树突状细胞（DC）在内的先天免疫细胞，对于控制新型隐球菌（*Cryptococcus neoformans*）感染至关重要。尽管新型隐球菌可被各类肺部吞噬细胞亚群同等程度地吞噬，但 CD11b+ DC 支持真菌生长，而 Ly6c− 单核细胞样巨噬细胞则具有抗真菌作用。这些相互对立的反应所依赖的代谢程序尚未得到充分阐明，但我们此前的研究表明，抗真菌细胞中糖酵解水平升高。因此，我们提出假设：吞噬细胞在暴露于隐球菌后发生的代谢重编程会导致不同的感染结局。我们采用流式细胞术、代谢抑制、抗真菌实验和肺部感染模型，考察了十条代谢通路。隐球菌暴露增加了 J774A.1 巨噬细胞中的 GLUT-1、HK、HIF-1α 及乳酸生成，这与抗真菌细胞中糖酵解代谢增强相一致。相反，ATP5a 和 IDH2 水平降低，提示线粒体代谢减弱。隐球菌还降低了 G6PD、ACAC、ASS1 和 PRDX2 的水平，表明磷酸戊糖途径（PPP）活性、脂肪酸合成、精氨酸代谢及抗氧化防御均发生改变。药理学抑制 PPP 进一步降低了 G6PD 的表达，并显著减少了细胞内隐球菌负荷，支持葡萄糖来源的代谢通路在调控真菌存活中的作用。在体内，感染增加了抗真菌性雌性 Ly6c− 单核细胞样巨噬细胞中 GLUT-1 和 HK 的表达，但在具有易感性的 CD11b+ DC 中未出现这一变化；而其他代谢标志物则表现出有限的变化或具有亚群特异性的变化。总之，这些发现表明，抗真菌细胞在与新型隐球菌相互作用后，采用以糖酵解为主的代谢程序，同时伴随线粒体代谢、合成代谢及抗氧化相关蛋白表达降低。肺部感染期间，这种依赖吞噬细胞亚群的代谢反应可能影响抗真菌活性，并揭示出可用于增强宿主防御的潜在代谢靶点。
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作者声明不存在利益冲突。
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发布于 2026 年 10 月 7 日。
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的抗真菌活性
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2026.09.30.755789；
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2026.09.30.755789；
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关键词：宿主代谢重编程 · 巨噬细胞 · 隐球菌感染 · 糖酵解 · 先天免疫 · 抗真菌免疫
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.30.755789v1?rss=1