ObRb表达神经元中的C3a受体信号传导促进瘦素抵抗和肥胖相关的心脏重构|北京沫之东生物技术有限公司

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摘要

肥胖与下丘脑炎症、瘦素抵抗及心脏代谢风险增加相关，但将营养过剩与这些结局联系起来的神经免疫信号尚未得到充分阐明。我们发现，饮食诱导的肥胖伴随着小鼠下丘脑局部补体激活，进而生成C3a；C3a通过瘦素受体（ObRb）表达神经元上的C3a受体（C3aR）介导信号传导，并削弱瘦素信号。删除ObRb表达神经元中的C3aR可 պահպան瘦素反应性，减少摄食和体重增加，并在饮食挑战期间改善葡萄糖稳态。全身性药理学靶向C3aR可诱导体重减轻，并改善已形成肥胖状态下的瘦素反应性。遗传学或药理学靶向C3aR还可减轻肥胖相关的舒张功能障碍和心肌纤维化；配对喂养实验显示，除体重增加减少所带来的保护作用外，还存在额外的心脏保护效应，这与较低的心脏交感神经支配有关。在人类中，肥胖者循环中的补体激活标志物升高，并在减重手术后下降。综上，我们的研究结果确定，ObRb表达神经元中的C3aR信号是促成下丘脑瘦素抵抗及肥胖相关心脏重构的一条神经免疫通路，提示补体信号可能成为心脏代谢疾病的潜在治疗靶点。

ObRb表达神经元中的C3a受体信号传导促进瘦素抵抗和肥胖相关性心脏重构｜bioRxiv

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ObRb表达神经元中的C3a受体信号传导促进瘦素抵抗和肥胖相关性心脏重构

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Elias Rawish、Carolin Gragoll、Michael Schneider、Timo Rusack、Katharina Kurz、Violetta Pilorz、Sophia Marie Reiners、Annette Marquardt、Sven Geisler、Janti HajAhmad、Nuria Lopez-Alcantara、Nada Alnaggar、Andreas Teufel、Mirko Otto、Jorge Duque Escobar、Thomas Stiermaier、Sven G. Meuth、Zouhair Aherrahrou、Henrik Oster、Walter Raasch、Tanja Zeller、Harald Langer、Joerg Koehl、Ingo Eitel

doi：

https://doi.org/10.64898/2026.10.05.756676

Elias Rawish¹

¹德国吕贝克，石勒苏益格-荷尔斯泰因大学医院，内科诊所II；德国心血管研究中心（DZHK）北部合作站点，吕贝克，德国；吕贝克大学心脏中心，吕贝克，德国；

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通讯作者：

elias.rawish{at}uksh.de

Carolin Gragoll¹

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Michael Schneider¹

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Katharina Kurz¹

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Violetta Pilorz²

²德国吕贝克，吕贝克大学神经生物学研究所，脑—行为与代谢中心；

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Sophia Marie Reiners²

²德国吕贝克，吕贝克大学神经生物学研究所，脑—行为与代谢中心；

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Annette Marquardt³

³德国吕贝克，石勒苏益格-荷尔斯泰因大学医院，内科诊所II；吕贝克大学心脏中心，吕贝克，德国；

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Sven Geisler⁴

⁴德国吕贝克大学细胞分析核心平台；

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Janti HajAhmad⁵

⁵德国吕贝克大学系统性炎症研究所；

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Nuria Lopez-Alcantara⁶

⁶德国吕贝克，吕贝克大学实验内分泌学研究所，脑—行为与代谢中心；

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Nada Alnaggar⁷

⁷德国曼海姆68167，海德堡大学曼海姆医学院曼海姆医学中心，心脏病学、血管病学、止血学与医学重症监护科；曼海姆医学中心心血管系统生物学科，海德堡大学曼海姆医学院，海德堡；

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Andreas Teufel⁸

⁸德国曼海姆，海德堡大学曼海姆医学院医学系II，肝病学部、临床生物信息学部；

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Mirko Otto⁹

⁹德国曼海姆，海德堡大学曼海姆医学院曼海姆大学医学中心外科学系；

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Jorge Duque Escobar¹⁰

¹⁰德国吕贝克，德国心血管研究中心（DZHK）北部合作站点；吕贝克大学心脏中心；吕贝克大学心脏遗传学研究所；

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Thomas Stiermaier¹

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Sven G. Meuth¹¹

¹¹德国杜塞尔多夫，杜塞尔多夫大学医院，海因里希·海涅大学医学院神经病学系；

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Zouhair Aherrahrou¹⁰

¹⁰德国吕贝克，德国心血管研究中心（DZHK）北部合作站点；吕贝克大学心脏中心；吕贝克大学心脏遗传学研究所；

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Henrik Oster²

²德国吕贝克，吕贝克大学神经生物学研究所，脑—行为与代谢中心；

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Walter Raasch¹²

¹²德国吕贝克，德国心血管研究中心（DZHK）北部合作站点；吕贝克大学实验与临床药理学及毒理学研究所；

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Tanja Zeller¹⁰

¹⁰德国吕贝克，德国心血管研究中心（DZHK）北部合作站点；吕贝克大学心脏中心；吕贝克大学心脏遗传学研究所；

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Harald Langer⁷

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Joerg Koehl⁵

⁵德国吕贝克大学系统性炎症研究所；

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摘要

肥胖与下丘脑炎症、瘦素抵抗及心血管代谢风险升高相关，但将营养过剩与这些结局联系起来的神经免疫信号仍未得到充分阐明。在本研究中，我们发现，饮食诱导的肥胖伴随着小鼠下丘脑局部补体激活，导致C3a生成；C3a通过瘦素受体（ObRb）表达神经元上的C3a受体（C3aR）进行信号传导，并削弱瘦素信号。删除ObRb表达神经元中的C3aR，可 պահպան瘦素反应性，减少进食量和体重增加，并在饮食挑战期间改善葡萄糖稳态。在已形成的肥胖状态下，全身性药理学靶向C3aR可诱导体重减轻，并改善瘦素反应性。遗传学或药理学靶向C3aR还可减轻肥胖相关的舒张功能障碍和心肌纤维化；限量配饲实验显示，除体重增加减少所带来的保护作用外，还存在额外的心脏保护成分，该作用与心脏交感神经支配减少相关。在人类中，肥胖患者循环中的补体激活标志物升高，并在减重手术后下降。综上，我们的研究结果确定，ObRb表达神经元中的C3aR信号传导是一条促成下丘脑瘦素抵抗和肥胖相关性心脏重构的神经免疫通路，提示补体信号可能成为心血管代谢疾病的潜在治疗靶点。

利益冲突声明

作者声明不存在利益冲突。

资助信息声明

德国心血管研究中心，

https://ror.org/031t5w623，81X3700107，81Z0700107

吕贝克大学，CS06-2024

Else Kröner-Fresenius基金会，“重点项目”，2023 EKSE.46

德国研究基金会，项目编号394046768，SFB1366；DFG项目KO1245/10-1

Horizon Europe，资助编号101156555

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发布于2026年10月7日。

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2026.10.05.756676；

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https://doi.org/10.64898/2026.10.05.756676

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ObRb表达神经元中的C3a受体信号传导促进瘦素抵抗和肥胖相关性心脏重构

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doi：

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关键词：C3a受体信号 · 瘦素抵抗 · 下丘脑炎症 · 神经免疫调控 · 肥胖相关心脏重构

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.05.756676v1?rss=1

来源出处

ObRb表达神经元中的C3a受体信号传导促进瘦素抵抗和肥胖相关的心脏重构 https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.05.756676v1?rss=1