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内容形式：摘要译文
引言 细胞分化和谱系承诺已知与DNA甲基化差异相关。平滑肌肉瘤（leiomyosarcoma，LMS）被认为起源于软组织中血管壁的平滑肌细胞（软组织平滑肌肉瘤，STLMS），或起源于子宫肌层（子宫平滑肌肉瘤，ULMS）。本研究鉴定了血管和子宫壁正常平滑肌细胞的甲基化特征，并将其与STLMS和ULMS中的甲基化特征进行比较。我们假设，这些甲基化特征可用于确定单个平滑肌肉瘤的平滑肌起源亚型，且不同起源的肿瘤在生物学特征上存在差异，并可能具有潜在的治疗相关性。
方法 为定义血管壁平滑肌与子宫肌层平滑肌的甲基化谱，对49份福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）正常平滑肌样本的DNA进行了EPIC甲基化谱分析。采用监督机器学习算法（随机森林）区分血管壁正常平滑肌细胞与子宫肌层正常平滑肌细胞的甲基化模式。随后，将所得分类器应用于67例LMS的甲基化数据及其相应的总体RNA测序（bulk RNA-seq）数据，以确定哪些肿瘤显示出与血管壁平滑肌（LMS-vessel）或子宫肌层平滑肌（LMS-wall）最为一致的甲基化特征。基于6例LMS样本的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据构建定制特征矩阵，并在CIBERSORTx分析中用于比较具有血管壁或子宫壁甲基化特征的LMS病例的细胞组成。
结果 LMS已知起源部位（STLMS与ULMS）与不同类型正常平滑肌所衍生的甲基化特征之间存在高度相关性。与LMS-vessel肿瘤相比，LMS-wall肿瘤在RNA测序分析中表现出显著更高的PD-1检查点通路激活。CIBERSORTx数字流式细胞术分析显示，LMS-vessel肿瘤中多个免疫细胞亚型的转录组特征表达增加。
结论 采用监督机器学习方法，我们将LMS样本分类为与血管壁或子宫肌层正常平滑肌细胞的甲基化模式具有高度相似性的两类。我们发现，表现出“血管”或“肌肉壁”甲基化特征的LMS与其起源部位之间存在相关性，但值得注意的是，也鉴定出了一些例外病例。根据甲基化特征进行分类后，LMS-wall与LMS-vessel在PD-1通路激活及预测的免疫细胞群体方面存在差异，这提示其可能对免疫治疗策略具有潜在意义。
关键词：平滑肌肉瘤 · DNA甲基化 · 细胞谱系 · 机器学习 · 单细胞RNA测序
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.08.723931v1?rss=1