多聚丙氨酸/多聚谷氨酰胺介导的构象重编程调控DNA结合并驱动神经元转录因子Ascl1聚集

内容形式：摘要译文

Ascl1是一种驱动神经元命运决定的先锋转录因子，但其发挥功能的结构基础仍不明确。除可与其他转录因子形成二聚体并结合DNA的基本螺旋-环-螺旋（bHLH）结构域外，Ascl1还包含较长的低复杂度内在无序区（IDR），其中包括一段功能未知的多聚A/多聚Q（polyA/polyQ）区段。在本研究中，我们应用单分子荧光共振能量转移（smFRET）技术，绘制了全长Ascl1在不同功能状态下的构象图谱，揭示了多聚A/多聚Q区段如何精细调控其分子性质。单体Ascl1整体上呈高度无序状态，但其N端IDR与bHLH结构域之间表现出敏感的结构域间耦联，其中多聚A/多聚Q区段会使后者失稳。与转录因子E12形成异源二聚体不仅促进bHLH结构域折叠并增强其对DNA的高亲和力结合，还可缓解包括低复杂度多聚A/多聚Q区段在内的结构域间相互作用，从而同时提高其伸展程度和链动力学。值得注意的是，删除多聚A/多聚Q区段不仅会显著降低非特异性DNA结合，还会在体外完全消除聚集，并提高Ascl1在人HEK293T细胞中的丰度。总体而言，我们的研究凸显了内在无序区和低复杂度区域赋予转录因子多样调控功能的能力。

关键词：Ascl1转录因子 · 内在无序区 · 多聚A/多聚Q序列 · 构象重编程 · DNA结合 · 蛋白质聚集

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.11.724289v1?rss=1