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内容形式：摘要译文
昼夜节律时钟协调组织稳态与修复，但其在中枢神经系统（CNS）再生中的作用仍在很大程度上有待探索。在此，我们鉴定出昼夜节律时钟是成年斑马鱼视网膜再生这一中枢神经系统模型中的关键调控因子。在不同昼夜节律时相诱导的视网膜损伤，可引发差异性的穆勒胶质细胞（MG）重编程和祖细胞增殖，且二者均呈现显著的昼夜波动。通过持续黑暗（DD）或昼夜颠倒（DL）扰乱昼夜节律，会抑制MG重编程、MG来源祖细胞（MGPC）的形成以及神经元再生，同时伴随视网膜免疫反应减弱。值得注意的是，在玻璃体内进行免疫刺激可在DD条件下恢复视网膜中的MGPC数量，表明免疫激活与昼夜节律调控的再生过程存在联系。单细胞RNA测序显示，DD会扰乱MG的重编程轨迹，同时诱导未折叠蛋白反应（UPR），并抑制ATP及蛋白质合成。此外，昼夜节律时钟的紊乱会改变小胶质细胞的异质性；细胞间通信分析进一步鉴定出Cxcl12-Cxcr4信号通路是MG/内皮细胞群体与免疫细胞群体之间的关键趋化轴。在机制上，Bmal1b可直接结合cxcl12a/12b启动子中的E-box基序，驱动其节律性转录，从而协调损伤后的免疫反应。重要的是，外源性Cxcl12a可部分恢复昼夜节律紊乱视网膜中的免疫反应和再生反应，确立了Cxcl12-Cxcr4轴作为视网膜修复过程中连接昼夜节律与免疫调控的检查点。总体而言，我们的研究揭示了一种新的调控范式：昼夜节律时钟通过Cxcl12介导的免疫协调，对中枢神经系统再生发挥门控作用，并为哺乳动物中枢神经系统修复提供了潜在的治疗学启示。
关键词：昼夜节律 · 视网膜再生 · Cxcl12-Cxcr4信号 · Müller胶质细胞重编程 · 免疫协同 · 斑马鱼
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.10.731489v1?rss=1