大型动物模型中自然发生的脊髓脊膜膨出多组学图谱揭示其遗传结构

神经管闭合依赖于高度协调的形态发生程序，这些程序整合了汇聚延伸、神经上皮顶端收缩以及跨胚层的精确细胞间相互作用。上述过程受到破坏会导致脊髓脊膜膨出，这是一种严重的复杂性先天性缺陷，可造成终身性的多系统影响；然而，其遗传和表观遗传决定因素仍未得到充分阐明。利用一个自然发生脊髓脊膜膨出的绵羊群体，我们量化了较高的遗传力（0.42–0.68），并构建了迄今在任何哺乳动物物种中首个针对该疾病的整合性多组学、多组织图谱。对来源于外胚层和中胚层的组织开展遗传组、转录组及全基因组DNA甲基化分析，揭示了共同的以及谱系特异性的扰动，这些扰动汇聚于细胞黏附、细胞骨架、细胞迁移、炎症和叶酸应答通路。染色体24成为一个多组学热点区域，其中富集了差异表达基因、差异甲基化区域以及全基因组关联研究（GWAS）信号的候选调控位点，并与人类神经系统及胚胎发育轨迹相重叠。跨组织网络分析进一步凸显了神经管形成关键基因模块的协同破坏，从而确立了绵羊作为解析神经管缺陷生物学机制的稳健转化模型。### 利益冲突声明作者声明不存在利益冲突。

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Anas Abou Merhi、Joyce Koueik、Sydney P Kolstad、Jamila N Hamdan、Walid Farhat、Ligia A Papale、Reid S Alisch、Timothy M George、John Wellons、Bruna Corradetti、PASTURES 联盟、Richard H Finnell、查看 ORCID 个人资料 Hasan Khatib、查看 ORCID 个人资料 Bermans J Iskandar

摘要

神经管闭合依赖于紧密协调的形态发生程序，这些程序整合了汇聚延伸、神经上皮的顶端收缩，以及跨胚层的精确细胞间相互作用。上述过程受到破坏会导致脊髓脊膜膨出，这是一种严重且复杂的先天性缺陷，可造成终身多系统影响，但其遗传和表观遗传决定因素仍未得到充分阐明。利用一个自然发生脊髓脊膜膨出的绵羊群体，我们量化了显著的遗传力（0.42–0.68），并构建了目前哺乳动物物种中首个针对该疾病的整合性多组学、多组织图谱。对来源于外胚层和中胚层的组织开展遗传组、转录组和全基因组DNA甲基化分析，揭示了共同的及谱系特异性的异常，这些异常汇聚于细胞黏附、细胞骨架、细胞迁移、炎症以及叶酸应答通路。染色体24成为一个多组学热点区域，其中富集了差异表达基因、差异甲基化区域以及全基因组关联研究（GWAS）信号的候选调控位点，并与人类神经系统及胚胎发育轨迹存在重叠。跨组织网络分析进一步凸显了神经管形成关键基因模块的协调性紊乱，从而确立了绵羊作为解析神经管缺陷生物学机制的可靠转化研究模型。

利益冲突声明

作者声明不存在利益冲突。

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关键词：脊髓脊膜膨出 · 神经管闭合缺陷 · 多组学分析 · 遗传结构 · DNA甲基化 · 绵羊疾病模型

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.12.724696v1?rss=1