α5IA在Down综合征Dp(16)1Yey小鼠模型中的差异性疗效：对转化研究的启示

唐氏综合征（DS）患者的认知障碍显著影响其日常生活。有研究提出，由中枢神经系统中的中间神经元介导的过度抑制是其关键病理生理机制。既往研究表明，在Ts65Dn小鼠模型中，α5IA——一种针对含α5亚基的GABA\(_A\)受体的负变构调节剂——能够改善认知功能。

在本研究中，我们评估了该药物在Dp(16)1Yey小鼠模型中的作用。该模型携带了与人类21号染色体同源区域更为准确的重复。首先，我们采用具有更高转化相关性的行为学测试，进一步扩展了对Dp(16)1Yey小鼠表型的刻画。我们证实，Dp(16)1Yey小鼠在巴恩斯迷宫中的空间记忆存在缺陷，并且在模式辨别任务中表现出显著而稳定的学习缺陷，同时伴有运动协调能力受损。随后，我们评估了α5IA治疗对认知和运动表现的影响。尽管α5IA治疗改善了Dp(16)1Yey小鼠的运动协调能力，但未能恢复其在巴恩斯迷宫或模式辨别任务中的认知表现。

这些发现可能提示，Dp(16)1Yey模型与Ts65Dn模型之间存在不同的病理生理机制。这或许能够解释类似药物干预在针对唐氏综合征的临床试验中疗效有限的原因。未来的临床前研究应优先采用更为精细的行为学范式，并可能需要使用更复杂的唐氏综合征模型，以提升候选疗法的转化潜力。

作者声明不存在利益冲突。

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关键词：唐氏综合征 · Dp(16)1Yey小鼠模型 · α5IA · GABA_A受体 · 认知障碍 · 转化研究

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.12.724517v1?rss=1