衰老过程中，静息而非细胞凋亡限制造血干细胞的突变发生

内容形式：摘要译文

基因组不稳定性和诱变是衰老的标志，也是某些年龄相关病理过程（包括癌症）的驱动因素1-3。体细胞通过多层次保护机制抵御诱变，包括对基因毒性代谢物进行解毒、修复DNA损伤，以及清除遭受过度损伤的细胞4-7。在这一背景下，内源性凋亡通路会响应DNA损伤应答（DDR）的激活而启动，并被认为在限制突变积累方面发挥重要作用，尤其是在可作为癌症起源的细胞（如体细胞干细胞）中8,9。然而，由于实验周期漫长、非恶性细胞中的突变负荷相对较低，以及遗传系和环境差异导致个体间存在较大变异，解析限制此类细胞诱变的不同保护机制各自所作贡献受到了制约。在本研究中，我们结合深度全基因组测序（WGS）与对多种实验小鼠模型进行长期时程取样，研究衰老过程中造血干细胞（HSCs）的突变获得。我们首先验证了小鼠HSCs能够重现衰老人类HSCs中观察到的突变获得模式，随后出人意料地发现，凋亡在限制诱变方面所发挥的作用微乎其微。相反，我们发现，HSC休眠能够在正常衰老过程中抑制诱变；来自老年小鼠的休眠HSCs所具有的突变负荷与年轻小鼠的同类细胞相近。值得注意的是，通过诱导无菌性炎症打破HSC休眠，会导致突变率急剧加快，这表明非基因毒性环境刺激能够调节基因组稳定性。这些发现为深入理解炎症与衰老及癌变之间的相关性提供了新的见解。

关键词：造血干细胞 · 细胞衰老 · 细胞静息 · 基因组不稳定性 · 体细胞突变 · 深度全基因组测序

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.09.724021v1?rss=1