以通路为中心整合CRISPR适应度与分子特征，绘制癌症状态图谱

癌细胞呈现出具有异质性的通路活性，并由此塑造其治疗脆弱性，但对这种活性进行描绘仍面临挑战。转录组学评分无法直接测量功能活性，而单独使用 CRISPR 敲除数据则缺乏分子层面的可解释性。我们提出了 StateMap，这是一种以通路为中心的框架，整合来自癌症依赖性图谱（Cancer Dependency Map）的基因表达数据和全基因组 CRISPR 敲除适应度数据。针对特定通路，StateMap 依据共依赖性和互信息选择特征，随后将细胞系投射至低维空间，以反映通路活性和分子状态。将其应用于 Hippo 通路时，该方法解析出五种功能状态，进一步细化了 YAP-on/YAP-off 二分模式。值得注意的是，“Hippo-strong”状态表现出对整合素 αVβ5 的选择性依赖；耗竭 ITGAV 通过增强细胞间黏附，诱导 Hippo 依赖性的细胞聚集和 G1 期阻滞。通过机器学习将该模型迁移至 TCGA 数据后，研究鉴定出一个与之匹配且预后不良的亚型，提出 NNMT 作为生物标志物，并预测其对 αV 抑制剂 Cilengitide 的敏感性。StateMap 能够实现通路特异性的状态绘制，并发现状态选择性的治疗脆弱性。

作者声明不存在利益冲突。

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关键词：癌症通路状态 · CRISPR适应度 · 癌症依赖性 · Hippo信号通路 · 单细胞系分型 · 机器学习预测

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.12.724547v1?rss=1