Y染色体丢失通过表观遗传重编程驱动胰腺癌的基底样特征和转移潜能|北京沫之东生物技术有限公司

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Y染色体丢失（loss of the Y chromosome，LOY）在胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）中尚未得到充分研究，既往也没有任何机制框架能够解释其在肿瘤生物学中的作用。我们发现，在两个独立队列中，LOY是一种反复出现且具有显著功能后果的基因组改变，影响约50%的男性PDAC患者，并在晚期疾病，尤其是基底型亚型中显著富集，从而确立LOY为一种具有临床干预价值的生物标志物。全面的基因组学分析表明，LOY是一种独立的遗传事件，并与TP53突变相关，提示其参与侵袭性肿瘤演化。对整体肿瘤、单细胞数据集及经CRISPR基因工程改造的PDAC模型进行整合分析后发现，上皮—间质转化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）是LOY驱动的主要生物学程序。单独删除Y染色体即可诱导EMT转录状态、间质样形态及增强的转移能力。从机制上看，LOY通过丢失Y染色体连锁的染色质修饰因子而破坏表观遗传调控，重塑EMT相关及基底型特征决定性位点的DNA甲基化，并降低肿瘤对化疗的敏感性。这些发现确立了LOY作为推动PDAC进展的因果性遗传驱动因素，以及一种具有直接治疗意义且易于临床检测的生物标志物。

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Y染色体缺失通过表观遗传重编程驱动胰腺癌的基底样身份和转移潜能

Madeleine Dorsch，Felix E.G. Beaudry，Anna K Baginska，Nancy Meyer，Anne Petzold，Peihua Zhao，Belen Otero-Carrasco，Kazeera Aliar，Sebastian Urban，Julia Zummack，Jennifer Jung，Johanna M. Hölken，Ningjun Duan，Laura Godfrey，Mei-ju M Chen，Kathleen Schlüter，Katyayni Ganesan，Florian Over，Thomas Kono，Hans-Ulrich Schildhaus，Katja Steiger，Roland Schwarz，Elisabeth Hessmann，Günter Schneider，Jens T Siveke，John P Neoptolemos，Teresa Peccerella，Maria Llamazares-Prada，Alexander Schramm，Christoph Plass，Florian Rambow，Faiyaz Notta，Barbara T Grünwald，Barbara M Grüner

doi：

https://doi.org/10.64898/2026.10.06.756936

Madeleine Dorsch¹

¹德国杜伊斯堡-埃森大学埃森大学医院西德癌症中心医学肿瘤学系；

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Felix E.G. Beaudry²

²加拿大安大略癌症研究所，多伦多，ON M5G 1M1；

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Anna K Baginska¹

¹德国杜伊斯堡-埃森大学埃森大学医院西德癌症中心医学肿瘤学系；

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Nancy Meyer¹

¹德国杜伊斯堡-埃森大学埃森大学医院西德癌症中心医学肿瘤学系；

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Anne Petzold¹

¹德国杜伊斯堡-埃森大学埃森大学医院西德癌症中心医学肿瘤学系；

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Peihua Zhao³

³德国埃森大学医院医学人工智能研究所（IKIM）应用计算癌症研究系；

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Belen Otero-Carrasco⁴

⁴德国癌症研究中心（DKFZ）癌症表观基因组学部，德国肺部研究中心（DZL）成员，海德堡，德国；

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Kazeera Aliar⁵

⁵德国杜伊斯堡-埃森大学埃森大学医院西德癌症中心泌尿外科；

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Sebastian Urban¹

¹德国杜伊斯堡-埃森大学埃森大学医院西德癌症中心医学肿瘤学系；

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Julia Zummack¹

¹德国杜伊斯堡-埃森大学埃森大学医院西德癌症中心医学肿瘤学系；

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Jennifer Jung¹

¹德国杜伊斯堡-埃森大学埃森大学医院西德癌症中心医学肿瘤学系；

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Johanna M. Hölken¹

¹德国杜伊斯堡-埃森大学埃森大学医院西德癌症中心医学肿瘤学系；

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Ningjun Duan⁶

⁶德国哥廷根大学医学中心，哥廷根，37075；

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Laura Godfrey⁷

⁷德国科隆大学医学院及大学医院科隆综合肿瘤中心（CIO）科隆—埃森癌症研究中心（CCCE）计算癌症生物学研究所（ICCB）；

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Mei-ju M Chen⁴

⁴德国癌症研究中心（DKFZ）癌症表观基因组学部，德国肺部研究中心（DZL）成员，海德堡，德国；

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Kathleen Schlüter⁴

⁴德国癌症研究中心（DKFZ）癌症表观基因组学部，德国肺部研究中心（DZL）成员，海德堡，德国；

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Katyayni Ganesan⁷

⁷德国科隆大学医学院及大学医院科隆综合肿瘤中心（CIO）科隆—埃森癌症研究中心（CCCE）计算癌症生物学研究所（ICCB）；

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Florian Over⁷

⁷德国科隆大学医学院及大学医院科隆综合肿瘤中心（CIO）科隆—埃森癌症研究中心（CCCE）计算癌症生物学研究所（ICCB）；

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Thomas Kono⁷

⁷德国科隆大学医学院及大学医院科隆综合肿瘤中心（CIO）科隆—埃森癌症研究中心（CCCE）计算癌症生物学研究所（ICCB）；

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Hans-Ulrich Schildhaus⁸

⁸Discovery Life Sciences Biomarker GmbH 及北黑森病理学中心，卡塞尔，德国；

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Katja Steiger⁹

⁹慕尼黑工业大学医学院与健康学院病理学研究所，德国；

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Roland Schwarz⁷

⁷德国科隆大学医学院及大学医院科隆综合肿瘤中心（CIO）科隆—埃森癌症研究中心（CCCE）计算癌症生物学研究所（ICCB）；

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Elisabeth Hessmann⁶

⁶德国哥廷根大学医学中心，哥廷根，37075；

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Günter Schneider⁶

⁶德国哥廷根大学医学中心，哥廷根，37075；

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Jens T Siveke¹⁰

¹⁰埃森大学医学中心西德癌症中心实验性肿瘤治疗桥接研究所，埃森，德国；

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John P Neoptolemos¹¹

¹¹海德堡大学医院普通外科、脏器移植外科与移植外科系，海德堡，德国；

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Teresa Peccerella¹¹

¹¹海德堡大学医院普通外科、脏器移植外科与移植外科系，海德堡，德国；

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Maria Llamazares-Prada⁴

⁴德国癌症研究中心（DKFZ）癌症表观基因组学部，德国肺部研究中心（DZL）成员，海德堡，德国；

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Alexander Schramm¹

¹德国杜伊斯堡-埃森大学埃森大学医院西德癌症中心医学肿瘤学系；

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Christoph Plass⁴

⁴德国癌症研究中心（DKFZ）癌症表观基因组学部，德国肺部研究中心（DZL）成员，海德堡，德国；

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Florian Rambow³

³德国埃森大学医院医学人工智能研究所（IKIM）应用计算癌症研究系；

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Faiyaz Notta²

²加拿大安大略癌症研究所，多伦多，ON M5G 1M1；

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Barbara T Grünwald⁵

⁵德国杜伊斯堡-埃森大学埃森大学医院西德癌症中心泌尿外科；

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Barbara M Grüner¹

¹德国杜伊斯堡-埃森大学埃森大学医院西德癌症中心医学肿瘤学系；

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通讯作者：

barbara.gruener{at}uk-essen.de

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Y染色体缺失（loss of the Y chromosome，LOY）在胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）中的作用此前尚未得到充分研究，过去也没有机制性框架能够解释其在肿瘤生物学中的作用。我们发现，LOY 是一种反复出现且具有功能性后果的改变，在两个独立队列中约50%的男性PDAC患者中存在；LOY在晚期疾病中显著富集，更关键的是，在基底样亚型中显著富集，由此确立了LOY作为一种具有临床应用价值的生物标志物。综合基因组分析表明，LOY是一种独立的遗传事件，并与TP53突变相关，提示其参与侵袭性肿瘤演化。对整体肿瘤、单细胞数据集以及经CRISPR工程改造的PDAC模型进行整合分析后发现，上皮—间质转化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）是LOY驱动的主要程序。单独删除Y染色体即可诱导EMT转录状态、间质样形态以及增强的转移能力。从机制上看，LOY通过丧失Y染色体相关的染色质调节因子，破坏表观遗传调控，重塑EMT相关位点及基底样特征决定性位点的DNA甲基化，并降低化疗敏感性。这些发现确立了LOY作为驱动PDAC进展的因果性遗传因素，以及一种具有直接治疗相关性的临床可及生物标志物。

利益冲突声明

J.P.N.声明拥有专利52378-704.601 PCT（2025年5月23日），名称为“伊立替康与AP-001联合用于癌症治疗”；并担任BioNTech SE的咨询顾问。

J.T.S.作为顾问或在继续医学教育演讲中，从AstraZeneca、Bayer、Boehringer Ingelheim、Bristol-Myers Squibb、Immunocore、MSD Sharp Dohme、Novartis、Roche/Genentech及Servier获得酬金。其所在机构获得Abalos Therapeutics、AstraZeneca、Boehringer Ingelheim、Bristol-Myers Squibb、Eisbach Bio、Oncolytics Biotech及Roche/Genentech提供的研究经费；其持有FAPI Holding的所有权权益（低于3%）。

其他所有作者均声明不存在利益冲突。

已声明的资助方信息

BMFTR，SATURN3 01KD2206A

德国研究基金会，Emmy Noether奖GR4575/1-2，CRU5002，RTG2978

Wilhelm Sander基金会，

https://ror.org/02q83sc19，2020.166.2

黑色素瘤研究联盟与Wolfgang & Gertrud Boettcher基金会

德国联邦教育与研究部，01IS18025A，01IS18037A

Bruno和Helene Jöster基金会

德国癌症援助基金会，DEFEAT-PDAC-P02

海德堡外科学基金会

Dietmar Hopp基金会，

https://ror.org/02t2ah669

德国癌症联盟

Else Kröner-Fresenius基金会，

https://ror.org/03zcxha54，2025_EKEA.228

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发布于2026年10月7日。

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2026.10.06.756936；

doi：

https://doi.org/10.64898/2026.10.06.756936

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Y染色体缺失通过表观遗传重编程驱动胰腺癌的基底样身份和转移潜能

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2026.10.06.756936；

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https://doi.org/10.64898/2026.10.06.756936

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关键词：Y染色体丢失 · 胰腺导管腺癌 · 表观遗传重编程 · 上皮—间质转化 · 肿瘤转移 · 基底样亚型

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.06.756936v1?rss=1

来源出处

Y染色体丢失通过表观遗传重编程驱动胰腺癌的基底样特征和转移潜能 https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.06.756936v1?rss=1