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尽管载脂蛋白E4（APOE4）是目前已知的迟发性阿尔茨海默病最重要的遗传风险因素，但其在脑驻留巨噬细胞——小胶质细胞——中的作用机制仍不明确。小胶质细胞在疾病状态下的病理清除过程中发挥重要作用，而这一过程高度依赖溶酶体功能。因此，我们试图阐明APOE4对小胶质细胞功能的影响。已有研究表明，APOE44小胶质细胞存在脂质蓄积，但导致这种蓄积的机制尚不清楚。通过使用诱导多能干细胞来源的小胶质细胞，我们发现，APOE4单倍型导致小胶质细胞发生转录状态转变，抑制活化反应型小胶质细胞（activated-response microglia，ARMs），并促进其进入类似G2期衰老的状态。我们发现，APOE44小胶质细胞会蓄积胆固醇酯，并且向成纤维细胞诱导神经元提供的脂质支持减少，从而导致神经元突触连接减少。APOE44小胶质细胞分泌的脂蛋白显著减少，导致脂蛋白在细胞内蓄积，包括在溶酶体内的蓄积。APOE44小胶质细胞表现出溶酶体酸化能力和降解能力受损。此外，我们的结果表明，由于线粒体功能障碍，APOE44小胶质细胞具有促炎特征，并且其代谢模式由脂肪酸氧化转向糖酵解。综上，我们的研究结果表明，脂蛋白分泌功能缺失驱动了细胞内脂质蓄积，包括溶酶体内的脂质蓄积，并最终破坏溶酶体—内质网—线粒体轴。这促使小胶质细胞形成一种具有促炎性、代谢功能受损且神经支持功能受损的表型。
作者声明不存在利益冲突。
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关键词：APOE4 · 小胶质细胞 · 脂蛋白分泌 · 溶酶体功能障碍 · 线粒体功能障碍 · 阿尔茨海默病
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.12.724612v1?rss=1