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背景：骨巨细胞瘤（giant cell tumor of bone，GCTB）是一种具有中间恶性潜能的溶骨性肿瘤，其局部复发率较高。该肿瘤主要由两类细胞组成：肿瘤性基质细胞和破骨细胞样巨细胞。目前的辅助治疗主要针对破骨细胞样巨细胞，但对驱动肿瘤生长和复发的肿瘤性基质细胞作用有限。本研究旨在通过分析可成药受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs）及其相关信号通路，并在患者来源的体外模型中评估其药理学抑制作用，从而识别GCTB基质细胞中可干预的脆弱性。方法：采用磷酸化蛋白芯片和蛋白质印迹法，在未经治疗及接受地诺单抗治疗的GCTB患者样本，以及患者来源的GCTB细胞系中评估RTK活化状态及其下游信号通路。上述细胞系代表了肿瘤性成分的临床相关模型。针对活化通路的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）在二维（2D）和三维（3D）培养条件下的患者来源GCTB细胞系中进行评价。采用MTT和XTT实验、流式细胞术、活细胞成像及共聚焦显微镜，评估其对细胞活力、增殖、细胞周期分布及细胞死亡的影响。结果：研究发现，多种活化的RTK，包括EGFR、IGF-IR、InsR、PDGFR和PDGFRβ，以及其下游信号蛋白MEK1/2和ERK1/2，可能是潜在的治疗靶点。在所检测的抑制剂中，MEK1/2抑制剂曲美替尼（trametinib）以及可同时靶向VEGFR1-3、PDGFRβ和c-Kit的多靶点抑制剂阿昔替尼（axitinib）表现出最强的抗增殖和细胞毒性作用，显著降低细胞活力和增殖，并在体外促进细胞死亡。值得注意的是，与健康对照细胞相比，曲美替尼对GCTB基质细胞表现出选择性活性，提示其可能具有潜在的治疗窗口。结论：本研究确定曲美替尼和阿昔替尼是靶向GCTB肿瘤性成分的有前景的治疗候选药物。研究结果为进一步开展针对RTK的治疗策略的临床前及临床评价提供了依据，以补充现有治疗手段，并特异性靶向导致肿瘤持续存在和复发的肿瘤性GCTB基质细胞。
受体酪氨酸激酶抑制剂曲美替尼和阿昔替尼在体外可有效靶向骨巨细胞瘤的肿瘤性成分 | bioRxiv
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背景： 骨巨细胞瘤（giant cell tumor of bone，GCTB）是一种中间性溶骨性肿瘤，其局部复发率较高。该肿瘤由两类主要细胞群构成：肿瘤性基质细胞和破骨细胞样巨细胞。目前的辅助治疗主要针对破骨细胞样巨细胞，但对驱动肿瘤生长和复发的肿瘤性基质细胞活性有限。本研究旨在通过分析可药物作用的受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs）及其相关信号通路，并在患者来源的体外模型中评估其药理学抑制作用，从而识别 GCTB 基质细胞中可干预的脆弱性。
方法： 采用磷酸化蛋白芯片和蛋白质印迹法，在未经治疗和接受地诺单抗治疗的 GCTB 患者样本，以及患者来源的 GCTB 细胞系中评估 RTK 激活状态及其下游信号传导。患者来源的 GCTB 细胞系代表了肿瘤性成分的临床相关模型。针对已激活通路的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）在二维（2D）和三维（3D）培养条件下的患者来源 GCTB 细胞系中进行评估。采用 MTT 和 XTT 检测、流式细胞术、活细胞成像及共聚焦显微镜，评估药物对细胞活力、增殖、细胞周期分布及细胞死亡的影响。
结果： 研究发现，包括 EGFR、IGF-IR、InsR、PDGFRα 和 PDGFRβ 在内的多种活化 RTK，以及其下游信号蛋白 MEK1/2 和 ERK1/2，均可能成为治疗靶点。在所测试的抑制剂中，MEK1/2 抑制剂曲美替尼，以及靶向 VEGFR1-3、PDGFRβ 和 c-Kit 的多靶点抑制剂阿昔替尼，表现出最强的抗增殖和细胞毒性作用，显著降低了体外细胞活力和增殖，并促进细胞死亡。值得注意的是，与健康对照相比，曲美替尼对 GCTB 基质细胞表现出选择性活性，提示其可能具有潜在的治疗窗口。
结论： 本研究确定曲美替尼和阿昔替尼是靶向 GCTB 肿瘤性成分的有前景治疗候选药物。研究结果为进一步开展 RTK 靶向治疗的临床前和临床评估提供了依据，以补充当前治疗手段，并特异性靶向导致肿瘤持续存在和复发的 GCTB 肿瘤性基质细胞。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
资助信息声明
捷克共和国卫生部，NU22-10-00054
版权
本预印本的版权所有者为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
该预印本依据
CC-BY-ND 4.0 国际许可协议
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发布于 2026 年 10 月 06 日。
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bioRxiv
2026.10.06.756991；
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https://doi.org/10.64898/2026.10.06.756991
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https://doi.org/10.64898/2026.10.06.756991
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关键词：骨巨细胞瘤 · 受体酪氨酸激酶抑制剂 · 曲美替尼 · 阿昔替尼 · 肿瘤性基质细胞 · 药物敏感性
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.06.756991v1?rss=1