脑内转甲状腺素蛋白淀粉样纤维采用不同的折叠构象

内容形式：摘要译文

中枢神经系统中的淀粉样蛋白沉积在转甲状腺素蛋白（transthyretin，ATTR）淀粉样变性中日益受到重视，尤其是在肝移植或疾病修饰治疗后获得长期生存的患者中。然而，转甲状腺素蛋白在脑内聚集的结构基础仍不清楚。在本研究中，我们解析了分别来源于携带ATTRv-V30M和ATTRv-V30G变异患者脑组织的离体ATTR纤维的冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构。两种纤维均呈现出不同于此前在外周组织和玻璃体液中报道的折叠构象。V30M纤维具有一个连续的有序核心，覆盖Pro11–Asn124残基；而V30G纤维则由显著缩短的有序核心组成，表明即使处于相同的组织环境中，也可出现显著的结构分化。尽管存在这种多样性，比较分析仍鉴定出ATTR纤维之间的保守区域，其中包括一个被认为参与转甲状腺素蛋白聚集、并已成为诊断和治疗开发靶点的片段。这些结果直接证明，局部组织环境能够塑造人类疾病中淀粉样蛋白纤维的结构。

关键词：转甲状腺素蛋白 · 淀粉样纤维 · 冷冻电子显微镜 · 蛋白质折叠构象 · ATTR淀粉样变性

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.12.724695v1?rss=1