神经内分泌样/上皮—间质转化去分化通过 NRG1/HER3 轴介导对 EGFR 抑制剂的耐药性

携带活化性EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者通常对第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）——如奥希替尼——产生良好反应。然而，耐药性几乎不可避免地出现，最终限制了此类治疗的持久性。我们研究了使耐药持续细胞能够在EGFR抑制条件下存活的非基因组机制；这些细胞可能劫持了代偿性HER3激活，但其潜在机制尚不明确。通过结合使用永生化细胞模型和患者来源的细胞模型，并采用单细胞RNA测序，我们证明，EGFR/HER3轴的激活构成了TKI暴露后的早期适应性反应，且主要富集于肺泡I型和II型癌细胞中。该反应由神经调节蛋白-1（NRG1）驱动，NRG1由基质细胞以及正在经历神经内分泌样/上皮-间质转化（EMT）去分化的癌细胞产生。重要的是，

作者声明不存在利益冲突。

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关键词：非小细胞肺癌 · EGFR抑制剂耐药 · NRG1/HER3信号轴 · 上皮—间质转化 · 神经内分泌样去分化 · 单细胞RNA测序

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.09.720556v1?rss=1