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MAPK激活蛋白激酶2（MAPK-activated protein kinase 2，MAPKAPK2，MK2）是p38 MAPK的下游底物，调控炎症信号传导和细胞因子合成，因此成为颇具吸引力的治疗靶点。尽管MAPKAPK2与ATP竞争性抑制剂形成的多种晶体结构为药物发现提供了支持，但选择性非ATP竞争性抑制剂的结构解析仍面临挑战。MK-25是一种非ATP竞争性的呋喃-2-甲酰胺类MAPKAPK2抑制剂，由默克公司开发，旨在克服ATP竞争性化学类型在选择性和细胞效力方面的局限性。在本研究中，我们通过等温滴定量热法表明，MK-25可结合活化的MAPKAPK2，这与其依赖蛋白激活状态的变构结合模式相一致。为确定MK-25的结合模式，我们解析了活化MAPKAPK2构建体与ATP位点抑制剂PF-3644022及MK-25的溴代类似物形成三元复合物的晶体结构，分辨率为2.8 Å。该配体占据了C端叶中的一个口袋，该口袋与蛋白质底物识别区域重叠，并通过D螺旋、G螺旋和活化片段的重排形成。这些相互作用与针对呋喃-2-甲酰胺类化学类型报道的构效关系一致，并揭示了一个适于配体结合的变构口袋，有望促进未来对选择性非ATP竞争性MAPKAPK2抑制剂进行基于结构的设计。
MAPK激活蛋白激酶2（MAPKAPK2，MK2）是p38 MAPK的下游底物，可调控炎症信号传导和细胞因子合成，因此成为具有吸引力的治疗靶点。尽管MAPKAPK2与ATP竞争性抑制剂形成的若干晶体结构为药物研发提供了支持，但选择性非ATP竞争性抑制剂的结构解析一直颇具挑战。MK-25是一种非ATP竞争性呋喃-2-甲酰胺类MAPKAPK2抑制剂，由默克公司开发，旨在克服ATP竞争性化学类型在选择性和细胞效力方面的局限性。在本研究中，我们通过等温滴定量热法表明，MK-25可与活化的MAPKAPK2结合，这与其依赖蛋白状态的变构结合模式一致。为确定MK-25的结合模式，我们解析了一个活化MAPKAPK2构建体与ATP位点抑制剂PF-3644022及MK-25的溴代类似物形成三元复合物的晶体结构，分辨率为2.8 Å。该配体占据了C叶中的一个口袋，该口袋与蛋白质底物识别区域重叠，并由αD和αG螺旋以及激活片段的重排形成。这些相互作用与此前报道的呋喃-2-甲酰胺类化学类型的构效关系相一致，并确定了一个可配体化的变构口袋，或可为今后采用结构指导策略设计具有选择性的非ATP竞争性MAPKAPK2抑制剂提供便利。
作者现为或曾为Evotec（UK）有限公司的员工，该公司为本研究提供了资助。作者声明不存在其他竞争性利益。
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关键词：MAPKAPK2激酶 · 变构抑制剂 · 蛋白质晶体结构 · p38 MAPK信号通路 · 结构基础药物设计
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.01.755332v1?rss=1