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背景。亨廷顿病（Huntington disease，HD）是一种神经系统疾病，由HTT基因中异常的CAG重复扩增所致，并产生突变蛋白（mutant HTT，mHTT）。尽管HD的经典特征是成年期出现的皮质和纹状体变性，但越来越多的证据表明，皮质发育异常也可能参与该疾病的发病机制。
目的。我们旨在探究mHTT对新皮质模式形成的影响，这是HD中一个尚未得到充分研究的方面。
方法。采用HdhQ140 HD基因敲入小鼠模型，通过免疫荧光和原位杂交分析胚胎第10天至出生后第7天期间大脑皮质的模式形成过程。
结果。在胚胎发育过程中，HTT在新皮质中的表达呈现由内侧向外侧递减的梯度，这与参与皮质模式形成的关键转录因子的表达模式相似。值得注意的是，HTT在皮质海马这一关键的模式形成中心中不表达。在HD中，该蛋白的表达梯度保持不变，但其在内侧外套层中的表达似乎增加。在大脑半球早期发育阶段，包括Shh、Fgf8以及Wnt/BMP基因在内的形态发生素和信号通路在组织中心中的表达发生紊乱，进而导致新皮质主要转录因子的表达异常。在出生后阶段，运动皮质和躯体感觉皮质区域出现定位异常。这些发育改变与出生后的感觉运动缺陷相关，而后者与HD密切相关。
结论。我们的研究结果表明，在小鼠中，与HD相关的神经发育异常最早可于胚胎第10天出现。这支持了既往研究提出的观点，即脑发育缺陷在临床症状出现之前就已参与HD的发病机制。
作者声明不存在任何利益冲突。
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关键词：亨廷顿病 · 新皮质发育 · 皮质模式形成 · HdhQ140小鼠模型 · 突变亨廷顿蛋白 · 形态发生信号通路
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.12.724482v1?rss=1