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蛋白质酪氨酸激酶是细胞信号传导的重要调节因子，异常的激酶活性参与多种人类疾病的发生发展，包括癌症。所有蛋白质酪氨酸激酶均具有高度保守的 ATP 结合口袋，但其底物结合位点存在差异，从而能够介导不同的信号传导事件。目前已开发出许多具有强效性和高效力的 ATP 竞争性酪氨酸激酶抑制剂；然而，鉴于 ATP 结合口袋具有高度保守性，要实现不同激酶之间的靶点选择性以及针对特定疾病突变体的选择性，仍然具有挑战性。相比之下，底物结合位点具有较大的可变性，因此为选择性抑制提供了机会，前提是能够将分子靶向该位点。在此，我们提出一种模块化策略，用于设计具有选择性的、基于肽的酪氨酸激酶共价抑制剂，其结合模式不同于现有的 ATP 竞争性抑制剂。以 Src 激酶为模型体系，我们证明，首先设计经优化的底物肽，随后在肽上战略性地定位一个亲电基团，以靶向激酶上的非保守半胱氨酸，即可实现对 Src 的选择性反应。我们表明，源自底物的共价肽不仅能够抑制激酶活性，还可与 ATP 竞争性抑制剂同时结合，甚至能够抑制携带常见耐药突变的激酶活性。进一步地，我们探索了将该方法应用于开发癌症相关的成纤维细胞生长因子受体 1 激酶抑制剂的可行性；该抑制剂对致癌突变体相较于野生型酶表现出选择性。我们提出的用于生成靶向蛋白质酪氨酸激酶的选择性共价肽的模块化策略，为未来化学探针和药物开发提供了有前景的框架。
哥伦比亚大学已就与本研究相关的成果提交专利申请，N.H.S.和M.L.为发明人。
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关键词：蛋白酪氨酸激酶 · 共价抑制剂 · 底物衍生肽 · 激酶选择性 · Src激酶 · 耐药突变
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.11.724146v1?rss=1