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组织微环境中的营养成分差异显著；然而，局部营养条件如何塑造调控免疫细胞命运的表观遗传程序，仍知之甚少。我们发现，组蛋白赖氨酸丙酰化（Kpr）是一种将营养物质可利用性与T细胞命运决策相联系的染色质机制。蛋白质组学分析显示，耗竭T细胞中的Kpr广泛降低。效应T细胞中，H3K18pr富集于与干性相关的基因位点，而在T细胞耗竭过程中减少。异亮氨酸和丙酸为T细胞提供丙酰辅酶A，而肿瘤微环境中受限的营养物质可利用性限制了组蛋白Kpr，促进T细胞耗竭。阻断T细胞中的异亮氨酸分解代谢可进一步抑制Kpr，但不改变组蛋白乙酰化，并以可被丙酸挽救的方式损害T细胞功能和抗肿瘤免疫。补充膳食异亮氨酸和丙酸可提高肿瘤浸润淋巴细胞中的Kpr水平，限制T细胞耗竭，并改善肿瘤控制。这些发现确立了一条对抗肿瘤免疫至关重要、且可通过营养干预调节的微环境—染色质轴。
3 宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院宾夕法尼亚表观遗传学研究所，美国宾夕法尼亚州费城； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Noah Ford
4 细胞免疫治疗中心，3400 Civic Center Boulevard，421号楼，SPE 8-105，Philadelphia, PA 19104； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Noah Ford 的 ORCID 记录 Adam Chatoff
5 刘易斯·卡茨医学院衰老与心血管疾病发现中心，Temple University，Philadelphia, PA 19140, USA； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Adam Chatoff 的 ORCID 记录 Tran Ngoc Van Le
2 病理学与实验室医学系，费城儿童医院，美国宾夕法尼亚州费城； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Michael Noji
1 癌症生物学系，宾夕法尼亚大学，美国宾夕法尼亚州费城19104； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Michael Noji 的 ORCID 记录 Andrea Andress Huacachino
5 刘易斯·卡茨医学院衰老与心血管疾病发现中心，Temple University，Philadelphia, PA 19140, USA； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Andrea Andress Huacachino 的 ORCID 记录 Stephanie Stransky Lauar
6 生物化学系，阿尔伯特·爱因斯坦医学院，美国纽约州纽约市布朗克斯区10461； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Stephanie Stransky Lauar 的 ORCID 记录 Carlos Pondevida
3 宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院宾夕法尼亚表观遗传学研究所，美国宾夕法尼亚州费城； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Krittin Trihemasava
2 病理学与实验室医学系，费城儿童医院，美国宾夕法尼亚州费城； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Krittin Trihemasava 的 ORCID 记录 Laura V. Pinheiro
1 癌症生物学系，宾夕法尼亚大学，美国宾夕法尼亚州费城19104； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Laura V. Pinheiro 的 ORCID 记录 Sanat Bhadsalve
1 癌症生物学系，宾夕法尼亚大学，美国宾夕法尼亚州费城19104； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Eun Kyung Ko
3 宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院宾夕法尼亚表观遗传学研究所，美国宾夕法尼亚州费城； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Charles Salinas
1 癌症生物学系，宾夕法尼亚大学，美国宾夕法尼亚州费城19104； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Charles Salinas 的 ORCID 记录 Mariola M. Marcinkiewicz
5 刘易斯·卡茨医学院衰老与心血管疾病发现中心，Temple University，Philadelphia, PA 19140, USA； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Mariola M. Marcinkiewicz 的 ORCID 记录 Brian C. Capell
3 宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院宾夕法尼亚表观遗传学研究所，美国宾夕法尼亚州费城； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Golnaz Vahedi
3 宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院宾夕法尼亚表观遗传学研究所，美国宾夕法尼亚州费城； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Golnaz Vahedi 的 ORCID 记录 Simone Sidoli
6 生物化学系，阿尔伯特·爱因斯坦医学院，美国纽约州纽约市布朗克斯区10461； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Simone Sidoli 的 ORCID 记录 Roddy S. OConnor
7 细胞免疫治疗中心，3400 Civic Center Boulevard，421号楼，Philadelphia, PA 19104； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Will Bailis
2 病理学与实验室医学系，费城儿童医院，美国宾夕法尼亚州费城； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Will Bailis 的 ORCID 记录 Nathaniel W Snyder
8 Temple University 刘易斯·卡茨医学院 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Nathaniel W Snyder 的 ORCID 记录
通讯作者： natewsnyder{at}temple.edu
Kathryn E. Wellen
1 癌症生物学系，宾夕法尼亚大学，美国宾夕法尼亚州费城19104； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Kathryn E. Wellen 的 ORCID 记录
摘要
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摘要
组织微环境中的营养物组成存在显著差异；然而，局部营养条件如何塑造指导免疫细胞命运的表观遗传程序，尚未得到充分理解。我们发现，组蛋白赖氨酸丙酰化（Kpr）是一种将营养物可利用性与 T 细胞命运决定联系起来的染色质机制。蛋白质组学分析显示，耗竭 T 细胞中的 Kpr 广泛降低。效应 T 细胞中，H3K18pr 富集于与干性相关的基因座，而在耗竭过程中减少。异亮氨酸和丙酸为 T 细胞提供丙酰辅酶 A；肿瘤微环境中受限的营养物可利用性限制了组蛋白 Kpr，从而促进 T 细胞耗竭。在不改变组蛋白乙酰化的情况下，破坏 T 细胞中的异亮氨酸分解代谢会进一步抑制 Kpr，并以可通过丙酸挽救的方式损害 T 细胞功能和抗肿瘤免疫。补充膳食异亮氨酸和丙酸可提高肿瘤浸润淋巴细胞中的 Kpr，限制耗竭并改善肿瘤控制。这些发现确立了一个对抗肿瘤免疫至关重要、且可通过营养干预调节的微环境—染色质轴。
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版权
本预印本的。
该预印本依据 CC-BY-NC 4.0 国际许可协议提供。
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发布于2026年10月6日。
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Qihua Yang ，
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Stephanie Stransky Lauar ，
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Laura V. Pinheiro ，
Sanat Bhadsalve ，
Eun Kyung Ko ，
Charles Salinas ，
Mariola M. Marcinkiewicz ，
Brian C. Capell ，
Golnaz Vahedi ，
Simone Sidoli ，
Roddy S. OConnor ，
Will Bailis ，
Nathaniel W Snyder ，
Kathryn E. Wellen
bioRxiv 2026.10.01.756002； doi： https://doi.org/10.64898/2026.10.01.756002
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Carlos Pondevida ，
Krittin Trihemasava ，
Laura V. Pinheiro ，
Sanat Bhadsalve ，
Eun Kyung Ko ，
Charles Salinas ，
Mariola M. Marcinkiewicz ，
Brian C. Capell ，
Golnaz Vahedi ，
Simone Sidoli ，
Roddy S. OConnor ，
Will Bailis ，
Nathaniel W Snyder ，
Kathryn E. Wellen
bioRxiv 2026.10.01.756002； doi： https://doi.org/10.64898/2026.10.01.756002
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.01.756002v1?rss=1
🏷️ 组蛋白丙酰化 T细胞耗竭 肿瘤微环境 营养代谢 表观遗传调控 抗肿瘤免疫