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对RAS/MAPK级联通路的治疗性抑制一直受到一个核心权衡的限制：在肿瘤中实现有效的通路阻断与在正常组织中产生剂量限制性毒性之间难以兼顾。尽管1.5型RAF抑制剂已成功缓解了这一权衡，并应用于由BRAF单体驱动的肿瘤，但对于由RAF二聚体驱动的癌症（包括RAS突变癌症），尚缺乏等效策略。在此，我们对ELV-3111进行了表征，这是一种新一代高效且高选择性的1型RAF抑制剂，可通过独特的作用机制克服这一局限。ELV-3111通过结合RAF并促进其采取活性构象（预激活），随后快速解离（快速解离速率），从而在正常组织中诱导MAPK的反常性过度激活；这一生化特征能够避免对RAS突变肿瘤产生影响，因为在这些肿瘤中RAF已处于预激活状态。在这些以及其他由RAF二聚体驱动的肿瘤模型中，ELV-3111实现了对MAPK信号及肿瘤生长的强效且选择性抑制。与MEK抑制剂联合使用时，ELV-3111展现出互补的药理学效应：在肿瘤中产生加成性抑制，而在正常组织中产生代偿性效应。该联合方案在多种RAS突变和BRAF突变模型中均产生了持久性肿瘤消退，其中包括一种对当前疗法耐药的RAS突变模型，同时保持了良好的耐受性。因此，我们揭示了一种具有普适性的机制，使1型RAF抑制剂与MEK抑制剂的联合应用能够实现肿瘤选择性的MAPK抑制，并有望为靶向治疗的设计提供指导。
对RAS/MAPK级联通路的治疗性抑制一直受到一个核心权衡的限制：一方面，需要在肿瘤中实现有效的通路阻断；另一方面，正常组织中的剂量限制性毒性又限制了药物剂量。尽管1.5型RAF抑制剂成功缓解了这一权衡，并适用于由BRAF单体驱动的肿瘤，但对于由RAF二聚体驱动的癌症（包括RAS突变癌症），一直缺乏相应的策略。在此，我们对ELV-3111进行了表征。这是一种新一代、高效且具有选择性的1型RAF抑制剂，通过一种独特的作用机制克服了上述局限。ELV-3111通过结合RAF并促进其形成活性构象（预激活），随后快速解离（快速解离速率），从而在正常组织中诱导MAPK的反常性过度激活；这一生化特征能够避免对RAS突变肿瘤产生影响，因为此类肿瘤中的RAF已经处于预激活状态。在这些以及其他由RAF二聚体驱动的肿瘤模型中，ELV-3111实现了强效且选择性的MAPK通路抑制和生长抑制。与MEK抑制剂联用时，ELV-3111表现出互补的药理效应：在肿瘤中产生加成性抑制，而在正常组织中产生补偿性效应。该联合方案在多种RAS突变和BRAF突变模型中均产生持久性肿瘤消退，其中包括一种对现有疗法耐药的RAS突变模型，同时保持了良好的耐受性。因此，我们揭示了一种具有普适性的机制，使1型RAF抑制剂与MEK抑制剂的联合能够实现肿瘤选择性的MAPK抑制，并有望为靶向治疗的设计提供指导。
P.I.P报告称，其所在机构获得了来自Verastem Oncology和Enliven Therapeutics的研究经费。P.I.P报告称，其从Nuvalent Inc、Blueprint Medicines、Fore-Biotherapeutics和Belharra Therapeutics获得了咨询费。E.G.报告称，其从BaxGen Therapeutics、BeanPod Biosciences、Comorin Therapeutics、Life Biosciences和Stelexis Biosciences获得了咨询报酬或股权；相关项目与本研究无关。T.L.P.、L.R.、J.R.L.、M.R.B.、D.D.和S.D.G.均为Enliven Therapeutics的员工及股东。其他所有作者均声明不存在利益冲突。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.05.756774v1?rss=1
🏷️ 1型RAF抑制剂 MAPK信号通路 肿瘤选择性 RAS/BRAF突变肿瘤 RAF-MEK联合治疗 动力学药理学