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GLP-1R 是代谢性疾病领域最受关注的靶点之一，但其天然激动剂是一种由30个残基组成、必须通过注射给药的肽。两种口服非肽类激动剂已进入后期临床试验。冷冻电镜研究已经表明，danuglipron 和 CHU-128（orforglipron 的一种密切类似物）以不同方式占据该受体，但尚未揭示这两种界面如何随时间变化。我们在去除 G 蛋白的 POPC 脂质双层中，对分别与 GLP-1、danuglipron（PF-06882961）和 orforglipron（LY3502970）结合的 GLP-1R 进行了各一条、持续500 ns的无偏全原子分子动力学模拟。尽管此前已有针对 CHU-128 的模拟研究，但其类似物 orforglipron 尚未被模拟。基于已发表结构计算得到的接触，并采用与既往口服激动剂研究不共享任何参数的力场进行评分后，我们分别恢复了80%、86%和79%的、占有率高于50%的接触。 按化学基团而非受体残基对接触进行索引，并根据分子大小进行归一化，可以区分这两种口服化合物：orforglipron 携带的环系几乎完全专用于某一个受体结构域，其中一个环系有99.7%的接触指向胞外结构域；相比之下，danuglipron 的每个基团均同时参与两个结构域的相互作用。在不依赖预设阈值的指标上，danuglipron 同样表现为离群值：其接触中仅有33%的占有率超过90%，而另外两者分别为72%和84%；此外，它也是唯一一个在100 ns时其占有率仍未达到收敛的体系。鉴于每个体系仅进行了单条轨迹模拟，这些结果应被视为观察结果而非经过检验的论断；但它们表明，同属一类且大小相近的两种药物能够以结构上不同的方式占据该受体。
GLP-1R 是代谢性疾病领域最受关注的靶点之一，但其天然激动剂是一种必须通过注射给药的 30 个氨基酸残基肽。目前已有两种口服非肽类激动剂进入后期临床试验。冷冻电镜研究已经表明，danuglipron 和 CHU-128（orforglipron 的近似类似物）以不同方式占据该受体，但尚不清楚这两种界面如何随时间变化。我们在去除 G 蛋白的 POPC 脂质双层中，对分别与 GLP-1、danuglipron（PF-06882961）和 orforglipron（LY3502970）结合的 GLP-1R 进行了 500 ns 的无偏全原子分子动力学模拟，每个体系各进行一条轨迹。尽管此前已有关于 CHU-128 的模拟研究，但其类似物 orforglipron 尚未被模拟。在一种与既往口服激动剂研究不共享任何参数的力场下，以根据已发表结构计算得到的接触为参照进行评分后，我们分别恢复了 80%、86% 和 79% 的接触，其占有率均高于 50%。按化学基团而非受体残基对接触进行索引，并依据分子大小进行归一化后，可以区分这两种口服化合物：orforglipron 携带的环系几乎完全专用于某一个受体结构域，其中一个环系有 99.7% 的接触指向胞外结构域；相比之下，danuglipron 的每个基团均同时参与两个结构域的作用。相应地，在不依赖于所选阈值的指标上，danuglipron 也是离群者：其接触中仅有 33% 的占有率超过 90%，而另外两者分别为 72% 和 84%；此外，它还是唯一一个在 100 ns 时其占有率仍未达到收敛的体系。由于每个体系仅有一条轨迹，这些结果属于观察而非经过检验的结论；但它们表明，同属一类且大小相近的两种药物，能够以结构上不同的方式占据这一受体。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.30.754652v1?rss=1
🏷️ GLP-1受体 非肽类激动剂 分子动力学模拟 受体-配体相互作用 药物结合界面