塞来昔布与NDGA联合通过p62/KEAP1诱导结直肠癌中一种非经典、非自噬依赖性的氧化还原性细胞死亡

结直肠癌（CRC）表现出显著的肿瘤内异质性，其中致癌驱动基因突变及凋亡能力的差异均可导致治疗耐药。本研究探讨了塞来昔布与去甲二氢愈创木酸联合处理（C+N）是否可通过p62/KEAP1轴诱导氧化还原介导的细胞死亡，从而为克服CRC遗传多样性提供一种治疗策略。我们采用两种遗传背景不同的CRC细胞系HCT116和HT29作为肿瘤异质性模型，前者分别携带KRAS和BRAF突变，并具有不同的p53状态。C+N在两种细胞系中均表现出显著的细胞毒性，且不依赖于COX-2/5-LOX的表达或细胞的凋亡能力。此外，C+N诱导了明显的氧化应激，包括线粒体活性氧、脂质过氧化以及可交换亚铁离子的积累；在两种细胞系中，这些变化分别表现为清晰可见的JC-1绿色线粒体斑点和FerroOrange红色铁离子斑点。抗氧化剂NAC可逆转C+N诱导的细胞死亡，而凋亡、自噬、程序性坏死或铁死亡抑制剂均未产生相同作用，表明该机制不同于上述细胞死亡途径。从机制上看，该联合处理诱导p62 Ser349位点磷酸化，促进KEAP1降解并稳定NRF2，且这一过程不依赖ULK1介导的自噬；然而，NRF2的稳定化与HO-1的诱导并不相伴发生。本研究揭示，C+N可诱导一种不依赖ULK1/自噬的氧化还原介导性细胞死亡机制，该机制能够绕过细胞的凋亡能力，凸显了氧化还原稳态破坏作为一种不受基因型影响的治疗策略、用于克服CRC异质性的潜力。

塞来昔布与NDGA联合通过p62/KEAP1在结直肠癌中诱导一种非经典、非自噬依赖性的氧化还原性细胞死亡｜bioRxiv

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# 塞来昔布与NDGA联合通过p62/KEAP1在结直肠癌中诱导一种非经典、非自噬依赖性的氧化还原性细胞死亡

Rajesh Yadala，Sharvani Palakurthi，Smita Pawar

doi：

https://doi.org/10.64898/2026.09.29.753356

Rajesh Yadala¹

¹奥斯马尼亚大学遗传学与生物技术系，海得拉巴500 007；

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发表于2026年10月6日。

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Rajesh Yadala，Sharvani Palakurthi，Smita Pawar

bioRxiv

2026.09.29.753356；

doi：

https://doi.org/10.64898/2026.09.29.753356

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塞来昔布与NDGA联合通过p62/KEAP1在结直肠癌中诱导一种非经典、非自噬依赖性的氧化还原性细胞死亡

Rajesh Yadala，Sharvani Palakurthi，Smita Pawar

bioRxiv

2026.09.29.753356；

doi：

https://doi.org/10.64898/2026.09.29.753356

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.29.753356v1?rss=1

🏷️ 结直肠癌 氧化还原性细胞死亡 p62/KEAP1轴 NRF2信号通路 线粒体氧化应激 联合用药治疗