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**摘要** **背景：** 沙眼仍是导致失明的首要传染性疾病。全球有超过1亿人面临感染风险，已有190万人出现视力损害或失明。埃塞俄比亚承受着最沉重的疾病负担，约有6100万人受累，占全球已知受影响人口的59%。尽管沙眼衣原体（*Chlamydia trachomatis*，Ct）感染是疾病的起始因素，但单纯感染无法解释为何部分患者的炎症会消退，而另一些患者则进展为不可逆性瘢痕形成和视力丧失。既往研究主要考察基因表达或数量有限的蛋白质谱，因而对结膜免疫蛋白环境的认识仍不充分。我们假设，不同的结膜免疫状态能够反映这些致病过程，并可揭示用于选择治疗和监测策略的生物标志物。 **方法与结果：** 我们开展了一项横断面研究，纳入埃塞俄比亚高度流行区阿姆哈拉地区的667名参与者；在最近一次为治疗Ct感染而实施的阿奇霉素大规模药物管理至少1年后对其进行评估。对上睑板结膜进行分级：TF和TI分别表示滤泡性沙眼炎和重度沙眼炎；I-TS/TT表示伴有或不伴有倒睫的炎症性瘢痕，其中倒睫定义为一根或多根睫毛接触眼球；TS和TT表示伴有或不伴有倒睫但无炎症的瘢痕。T0表示无沙眼。采用Meso Scale Discovery电化学发光免疫分析法定量检测41种免疫介质的蛋白浓度。使用经协变量校正的模型并进行错误发现率校正，评估感染与分级之间的关联。伯努利混合模型（Bernoulli mixture modeling，BMM）揭示了4种不同的免疫状态类型（immune state types，ISTs）。两种分析方法均支持一个共同的生物学框架：Ct感染时表现为选择性免疫激活，TF/TI时表现为广泛性炎症，而瘢痕化结膜则表现为趋化因子重塑与免疫静息并存。Ct感染与以IFN-γ为中心的特异性免疫反应相关。IST1反映了这一免疫反应，其中51.9%的参与者存在Ct感染；因此，我们将IST1命名为“静息性感染”（Quiescent Infection）。相比之下，TF/TI与促炎、Th1/Th17、趋化因子、调节性及重塑通路介质的较高浓度相关。该特征与IST2高度吻合，IST2被命名为“广泛性炎症”（Broad Inflammation）；其中72.4%的参与者存在TF/TI。TS/TT仍保留相当程度的趋化因子活性，而I-TS/TT则表现出范围更窄、以IL-17A为主导的炎症特征。BMM将瘢痕分为两种具有不同特征的状态：IST3，即“结膜重塑”（Conjunctival Remodeling），其趋化因子和T细胞维持信号显著增强；以及IST4，即“静息性瘢痕”（Quiescent Scarring），其中大多数趋化因子均显著下调。这提示，瘢痕化结膜可保留较强的免疫活性，也可能转变为更为减弱的状态。 **结论：** 本研究首次建立了沙眼的免疫状态类型框架，揭示了具有不同潜在临床意义的、在生物学上相互区别的免疫状态。IST1提示需要进行抗生素治疗，而IST2提示新型免疫治疗可能有助于阻止疾病进展。IST3中趋化因子的上调可能提示进展为TT的风险，因此有必要开展前瞻性研究，并探索潜在的新型抗纤维化干预措施。总体而言，我们的研究结果为依据免疫状态对患者进行分层，并将其匹配至预防性和治疗性医疗服务提供了坚实的生物学基础。前瞻性验证和经过精简的生物标志物检测组合将有助于推动该框架向现场应用转化，从而帮助阻止疾病进展并预防失明。
**摘要**
**背景：** 沙眼仍是导致失明的首要感染性疾病。超过1亿人面临感染风险，已有190万人出现视力损伤或失明。埃塞俄比亚承担着最为沉重的疾病负担，约有6100万人受影响，占全球已知受影响人口的59%。尽管沙眼衣原体（*Chlamydia trachomatis*，Ct）感染是疾病的起始因素，但单纯感染无法解释为何部分患者的炎症能够消退，而另一些患者却进展为不可逆性瘢痕形成和视力丧失。既往研究主要考察基因表达或有限的蛋白质谱，导致对结膜免疫蛋白环境的认识仍不充分。我们假设，不同的结膜免疫状态能够反映这些致病过程，并可揭示用于选择治疗和监测策略的生物标志物。
**方法与结果：** 我们开展了一项横断面研究，纳入667名居住于埃塞俄比亚高度流行区阿姆哈拉地区的参与者；所有参与者距离最近一次用于治疗Ct感染的阿奇霉素大规模药物管理至少一年。根据上睑板结膜表现进行分级：TF和TI分别代表滤泡性沙眼炎和重度沙眼炎；I-TS/TT代表伴炎症的瘢痕形成，伴或不伴倒睫，其中倒睫定义为一根或多根睫毛接触眼球；TS和TT代表伴或不伴倒睫的瘢痕形成，但无炎症。T0代表无沙眼。采用Meso Scale Discovery电化学发光免疫分析法定量检测41种免疫介质的蛋白浓度。采用协变量调整模型并进行错误发现率校正，评估感染与分级之间的关联。伯努利混合模型（BMM）揭示了四种不同的免疫状态类型（IST）。两种分析方法均支持一个共同的生物学框架：Ct感染时出现选择性免疫激活，TF/TI时出现广泛炎症，而瘢痕化结膜则表现为趋化因子重塑或免疫静息。Ct感染与以IFN-γ为核心的集中性免疫反应相关。IST1反映了这种免疫反应，其中51.9%的参与者存在Ct感染；因此，我们将IST1命名为“静息性感染”。相比之下，TF/TI与促炎、Th1/Th17、趋化因子、调节性及组织重塑通路介质浓度升高相关。该特征与IST2高度吻合，IST2被命名为“广泛炎症”，其中72.4%的参与者患有TF/TI。TS/TT仍保留相当程度的趋化因子活性，而I-TS/TT则表现出更为局限、以IL-17A为主导的炎症特征。BMM将瘢痕形成区分为两种具有不同特征的状态：IST3，即“结膜重塑”，表现为显著增强的趋化因子和T细胞维持信号；以及IST4，即“静息性瘢痕”，表现为多数趋化因子显著下调。这提示，瘢痕化结膜可能仍保留较强的免疫活性，也可能转变为更为减弱的免疫状态。
**结论：** 本研究建立了首个用于沙眼的免疫状态类型框架，揭示了具有不同潜在临床意义的生物学差异性免疫状态。IST1提示需要进行抗生素治疗，而IST2则表明新型免疫治疗药物可能有助于阻止疾病进展。IST3中趋化因子的上调可能提示疾病进展为TT的风险，因此有必要开展前瞻性研究，并探索潜在的新型抗纤维化干预措施。总体而言，我们的研究结果为依据免疫状态对患者进行分层，并为其匹配预防性和治疗性医疗服务提供了坚实的生物学基础。通过前瞻性验证和简化的生物标志物检测组合，可推动该框架向现场应用转化，从而有助于遏制疾病进展并预防失明。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.30.755767v1?rss=1
🏷️ 沙眼衣原体感染 结膜免疫状态 蛋白质组学 炎症重塑 瘢痕形成 免疫生物标志物