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宿主关闭是病毒瓦解细胞防御的一种保守策略，然而，大型DNA病毒中负责协调这一过程的分子机制仍知之甚少。通过对猴痘病毒（MPXV）蛋白质组开展系统性功能筛选，我们鉴定出M2是一种强效且具有多重功能的效应因子，能够对宿主基因表达实施全局性阻断。不同于正痘病毒属中以病毒组装为中心的同源蛋白，M2不仅定位于已得到充分表征的内质网，还定位于核膜，并可能在此充当分子瓶颈，阻碍双向核质运输。与此同时，M2的表达还与Akt/mTOR/4EBP1信号轴的改变相关，这可能促成帽依赖性翻译的降低。值得注意的是，M2可能诱导一种“转录陷阱”，触发依赖ERK的AP-1介导应激反应，使其产生强烈但无效的激活，并与翻译过程相脱钩。通过重组病毒构建，我们提供了证据表明，M2的表达可增强病毒在细胞培养中的复制。这些发现提示，M2可能参与MPXV介导的宿主关闭过程，但仍需在真实感染条件下开展进一步研究，以确立因果关系并明确其潜在机制。本研究初步揭示了一种病毒生态位适应范式：单一蛋白通过协调空间隔离与生化抑制，实施多层次的宿主抑制，从而为针对新发正痘病毒的治疗干预提供了关键候选靶点。
宿主关闭是病毒拆解细胞防御机制的一种保守策略，但大型DNA病毒中的分子调控者仍未得到充分界定。通过对猴痘病毒（MPXV）蛋白质组开展系统性功能筛选，我们鉴定出M2是一种具有强效、多功能作用的效应蛋白，能够对宿主基因表达实施全局性阻断。不同于正痘病毒属中以病毒组装为核心功能的同源蛋白，M2不仅定位于已得到充分表征的内质网，还定位于核 envelope，在那里可能作为分子瓶颈，阻碍双向核质运输。与此同时，M2的表达还与Akt/mTOR/4EBP1信号轴的改变相关，这可能促成帽依赖性翻译的降低。有趣的是，M2可能诱导一种“转录陷阱”，触发强烈但无效的、依赖ERK的AP-1介导应激反应，而该反应与翻译过程相脱钩。通过重组病毒构建，我们提供了证据表明，M2的表达可增强病毒在细胞培养条件下的复制。这些发现提示，M2可能参与MPXV介导的宿主关闭过程，但仍需在真实感染条件下开展进一步研究，以确立因果关系并阐明其潜在机制。本研究初步揭示了一种病毒生态位适应范式：单一蛋白通过协调空间隔离与生化抑制，实施多层次的宿主抑制，为针对新出现的正痘病毒开展治疗干预提供了重要的候选靶点。
关键词：猴痘病毒 · M2效应因子 · 核质转运 · 宿主翻译抑制 · 免疫逃逸 · 宿主关闭
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.03.755596v1?rss=1