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内容形式：摘要译文
APP和MAPT中的翻译后修饰（post-translational modifications，PTMs）促成了阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）中的斑块和缠结。然而，AD脑内更广泛的全蛋白质组翻译后修饰尚未得到充分探索。因此，本研究重点分析了在前额叶皮层组织中通过质谱定量的翻译后修饰与阿尔茨海默病神经病理学改变及认知之间的关联。研究采用了101名Rush记忆与衰老项目参与者前额叶皮层中定量获得的翻译后修饰数据。我们评估了这些修饰与死后检测的β-淀粉样蛋白和tau负荷、总体认知水平及认知衰退之间的关联。首先，鉴于APP和MAPT在AD中的已知重要性，我们评估了其翻译后修饰与上述结局的关联，随后进一步评估了翻译后修饰在全蛋白质组范围内的影响。之后，针对每项结局进行了激酶富集分析，以评估哪些激酶可能促成这些结果。我们发现，APP-K687乙酰化与β-淀粉样蛋白负荷之间存在新型关联（β=0.44，P=3.9e-8）；APP-K687是一个已知可驱动病理改变的突变热点。同时，我们证实了已知的MAPT翻译后修饰与缠结负荷之间的关联。此外，我们鉴定出20余种与AD神经病理学改变相关的新型翻译后修饰，包括与缠结负荷相关的ENO2-K256泛素化（β=0.353，P=1.13e-6）、PSMD13-K31泛素化（β=0.568，P=1.34e-6）和PLXND1-K1826泛素化（β=0.577，P=7.08e-8），以及与β-淀粉样蛋白负荷相关的SYP-K23泛素化（β=1.50，P=4.7e-8）、TMEFF2-C80半胱氨酸氧化（β=1.64，P=1.1e-8）和STX1B-T121磷酸化（β=0.898，P=3.3e-7）。此外，激酶富集分析凸显了疾病相关蛋白质组变化的复杂性：部分激酶（如CDK5）表现出预期的过度富集（淀粉样蛋白：z=3.44，P=3.0e-4；tau：z=4.98，P=3.3e-7），而另一些激酶（如PKC家族激酶）在淀粉样蛋白（z=8.98–11.55，P<1.0e-18）和tau（z=-2.83至-3.88，P<0.006）之间则呈现出方向相反的富集模式。本研究构建了一个脑内翻译后修饰图谱，涵盖MAPT和APP等关键蛋白以及全蛋白质组水平的修饰，并揭示了这些修饰对AD神经病理学改变和临床表现的影响。此外，我们探讨了可能驱动磷酸化结果的激酶，强调了影响AD的复杂蛋白质组变化。总之，这些结果突出了AD脑内稳健的翻译后修饰改变，并为未来的机制研究提供了新的靶点。
关键词：阿尔茨海默病 · 翻译后修饰 · 脑蛋白质组 · 淀粉样蛋白β · Tau蛋白 · 激酶富集分析
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.13.732018v1?rss=1