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黏膜黑色素瘤是一种罕见且致死性高的黑色素瘤亚型，具有独特的遗传学特征，并且从免疫治疗中获益有限。为界定与黏膜黑色素瘤临床结局相关的特征，我们构建了一个涵盖原发性和转移性疾病的大型多模态分析队列。与皮肤黑色素瘤相比，原发性黏膜黑色素瘤表现出更高的基因组异质性、倍体性和非整倍性，以及更为去分化且增殖活跃的转录状态。对339例黏膜黑色素瘤患者进行基因组测序分析后，鉴定出4种彼此互斥的基因组亚型：CDK4/MDM2/CCND1亚型、SF3B1突变亚型、TP53/ATRX亚型以及黏膜黑色素瘤三重野生型亚型；这些亚型与不同的解剖部位相关，但患者结局相似。在肿瘤微环境中，与皮肤黑色素瘤相比，黏膜黑色素瘤表现为T细胞浸润减少，以及CD163+肿瘤相关巨噬细胞增加。在配对的纵向样本中，随着疾病进展和对免疫治疗产生耐药，CD163+肿瘤相关巨噬细胞逐渐增加。CD163+肿瘤相关巨噬细胞通过GAL9-TIM-3相互作用与非调节性T细胞发生作用，提示阻断TIM-3可能是治疗黏膜黑色素瘤的一种策略。这些发现揭示了黏膜黑色素瘤独特的侵袭性生物学特征，并突出了潜在的治疗靶点及免疫耐受机制。
黏膜黑色素瘤是一种罕见且致死性高的黑色素瘤亚型，具有独特的遗传学特征，并且从免疫治疗中获益有限。为明确与黏膜黑色素瘤临床结局相关的特征，我们构建了一个涵盖原发性和转移性疾病的大型多模态分析队列。与皮肤黑色素瘤相比，原发性黏膜黑色素瘤表现出更高的基因组异质性、倍体水平和非整倍体程度，以及更趋于去分化和增殖性的转录状态。对339例黏膜黑色素瘤患者进行基因组测序分析后，鉴定出四种相互排斥的基因组亚型：CDK4/MDM2/CCND1型、SF3B1突变型、TP53/ATRX型和黏膜黑色素瘤三重野生型；这些亚型与不同的解剖部位相关，但临床结局相似。在肿瘤微环境中，与皮肤黑色素瘤相比，黏膜黑色素瘤中的T细胞浸润减少，而CD163+肿瘤相关巨噬细胞增加。在配对的纵向样本中，随着疾病进展和免疫治疗耐药，CD163+肿瘤相关巨噬细胞逐渐增加。CD163+肿瘤相关巨噬细胞通过GAL9-TIM-3相互作用与非调节性T细胞发生作用，提示阻断TIM-3可能是黏膜黑色素瘤的一种治疗策略。这些发现揭示了黏膜黑色素瘤独特的侵袭性生物学特征，并强调了潜在的治疗靶点及免疫耐药机制。
P.K.S.是Glencoe Software的共同创始人及董事会成员，同时担任RareCyte和Montai Health的科学顾问委员会成员；其持有Glencoe和RareCyte的股权。P.K.S.为默克公司的顾问。E.V.A.担任Enara Bio、Manifold Bio、Monte Rosa、Novartis Institute for Biomedical Research、Serinus Bio和TracerBio的顾问，并持有Tango Therapeutics、Genome Medical、Genomic Life、Enara Bio、Manifold Bio、Microsoft、Monte Rosa、Riva Therapeutics、Serinus Bio、Syapse和TracerDx的股权；其为《Science Advances》编委会成员；并获得Novartis、BMS、Sanofi和NextPoint的资助。EB担任Pfizer、Immunocore、Obsidian、Zola、Anaveon、默克公司和Werewolf Pharmaceuticals的顾问/咨询委员会成员，并获得Genentech的临床试验支持。D.L.曾从Genentech获得差旅费和演讲酬金。上述作者声明，这些关系均未影响本稿件的内容；其他感谢您有兴趣传播有关bioRxiv的信息。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.02.756347v1?rss=1
🏷️ 黏膜黑色素瘤 基因组亚型 肿瘤微环境 肿瘤相关巨噬细胞 免疫治疗耐药 TIM-3信号通路