动态ATF6α-ABCD3系链对过氧化物酶体质量控制进行门控

内质网（ER）协调蛋白质折叠和脂质生物合成，而过氧化物酶体则调控脂肪酸分解代谢和氧化还原平衡。然而，人们对这些细胞器彼此通信的机制知之甚少。在此，我们发现，激活转录因子6（ATF6）可形成一种分子系链，以23 nm的膜间距离将内质网与过氧化物酶体以拉链式方式连接在一起。ATF6通过将其无序N端胞质尾部的一小段插入过氧化物酶体ABC型脂质转运体ABCD3的溶剂化跨膜腔中，从而捕获处于非活化状态的ABCD3，实现这一过程。此前鉴定的一种小分子分子胶配体Ceapin可促进内质网—过氧化物酶体接触的形成，从而进一步增强这种相互作用。这些连接结构充当支架，可通过p62触发的自噬（过氧化物酶体自噬）启动过氧化物酶体清除；这是因为细胞器拉链式连接所导致的脂质处理增强，会因活性氧（ROS）过度积累而造成过氧化物酶体损伤。这些发现将ATF6界定为一种非转录性细胞器质量控制调节因子，并为设计靶向ATF6/ABCD3依赖性结直肠癌、肝细胞癌及相关疾病的Ceapin类似物提供了模板。

内质网（ER）协调蛋白质折叠和脂质生物合成，而过氧化物酶体则调控脂肪酸分解代谢和氧化还原平衡。然而，人们对于这些细胞器相互通讯的机制知之甚少。在此，我们发现，激活转录因子6（ATF6）是一种具有细胞保护作用、定位于内质网的未折叠蛋白反应（UPR）感受器，可形成分子系链，以23纳米的膜间距离将内质网与过氧化物酶体“拉链式”连接在一起。ATF6通过将其无序的N端胞质尾部的一小段插入过氧化物酶体ABC型脂质转运蛋白ABCD3的溶剂化跨膜腔内而实现这一过程，从而将ABCD3锁定在非活化状态。此前鉴定出的分子胶配体小分子Ceapin可促进内质网—过氧化物酶体接触的形成，从而进一步增强这种相互作用。这些连接部位充当支架，可通过p62触发的自噬（过氧化物酶体自噬）启动过氧化物酶体的周转；这是因为，细胞器拉链式连接所导致的脂质加工增强，会因活性氧（ROS）过度积累而引发过氧化物酶体损伤。这些发现将ATF6界定为细胞器质量控制的一种非转录性调节因子，并为设计针对ATF6/ABCD3依赖性结直肠癌、肝细胞癌及相关疾病的Ceapin类似物提供了模板。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.05.756567v1?rss=1

🏷️ 内质网—过氧化物酶体接触 ATF6-ABCD3系链 过氧化物酶体质量控制 过氧化物酶体自噬 细胞器互作 氧化应激