乳酸通过表观遗传机制塑造H3K27M弥漫性中线胶质瘤中的肿瘤细胞状态

H3K27M弥漫性中线胶质瘤（DMG）具有致死性，且缺乏有效的治疗手段。这些肿瘤表现出肿瘤异质性，包含具有侵袭性的少突胶质细胞前体（OPC）样和间充质（MES）样细胞状态。由于所有肿瘤细胞均携带H3K27M突变，肿瘤异质性一直被归因于尚不明确的微环境信号。H3K27M DMG表现出糖酵解增强和瓦尔堡效应，从而产生乳酸。乳酸可直接修饰包括H3K27在内的组蛋白赖氨酸位点，形成H3K27Lac；因此，我们推测乳酸可能通过表观遗传机制调控H3K27M DMG中的肿瘤细胞状态。我们对H3K27M DMG细胞系、动物模型、肿瘤组织以及患者磁共振波谱数据开展了全面整合分析，以阐明乳酸的表观遗传作用。在此，我们报告，H3K27M细胞特异性地表现出活化性标志H3K27Lac水平升高。我们观察到肿瘤内部乳酸水平存在显著异质性；外源性乳酸的加入导致H3K27Lac水平显著升高，并显著促进关键OPC样和MES样基因特征基因的表达，而这些变化与患者较差的临床结局相关。我们的治疗策略利用了对CBP/p300的抑制作用，因为CBP/p300可催化H3K27Lac和H3K27ac的形成。靶向CBP/p300能够有效降低H3K27Lac和H3K27ac水平，抑制关键的OPC样和MES样特征，并在临床前模型中显示出疗效。总体而言，我们的研究确定乳酸是调控肿瘤细胞状态异质性的关键因素，并提示靶向这一通路有望应对H3K27M DMG的复杂异质性。

H3K27M型弥漫性中线胶质瘤（DMG）具有高度致死性，且缺乏有效的治疗选择。这些肿瘤表现出肿瘤异质性，具有侵袭性的少突胶质细胞前体（OPC）样和间充质（MES）样细胞状态。由于所有肿瘤细胞均携带H3K27M突变，肿瘤异质性一直被认为源于尚不明确的微环境信号。H3K27M型DMG表现出糖酵解增强和Warburg效应，从而产生乳酸。乳酸可直接修饰包括H3K27Lac在内的组蛋白赖氨酸位点，因此我们推测，乳酸可能通过表观遗传机制调控H3K27M型DMG中的肿瘤细胞状态。我们对H3K27M型DMG细胞系、动物模型、肿瘤组织以及患者磁共振波谱结果进行了全面整合分析，以阐明乳酸的表观遗传作用。在此，我们报告，H3K27M细胞特异性地表现出活化性标记H3K27Lac的升高。我们观察到肿瘤内部的乳酸水平存在显著异质性；外源性乳酸的加入导致H3K27Lac水平显著升高，并显著增强了关键OPC样和MES样基因特征基因的表达，而这些变化与患者较差的临床结局相关。我们的治疗策略着眼于抑制CBP/p300，因为该酶可催化H3K27Lac和H3K27ac的形成。靶向CBP/p300能够有效降低H3K27Lac和H3K27ac水平，抑制关键的OPC样和MES样特征，并在临床前模型中显示出疗效。综上所述，我们的研究确定乳酸是调控肿瘤细胞状态异质性的关键因素，并提示靶向这一通路有望应对H3K27M型DMG的复杂异质性。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.02.756321v1?rss=1

🏷️ H3K27M弥漫性中线胶质瘤 乳酸代谢 组蛋白乳酰化 肿瘤细胞状态异质性 表观遗传调控 CBP/p300抑制