核小体DNA与连接DNA的不同序列语法塑造癌症中的突变与甲基化图谱

核小体调控DNA的可及性，进而影响基因表达、DNA修复和突变发生。尽管DNA序列在很大程度上决定核小体定位，但核小体组织背后更高阶的序列语法，以及其与癌症相关突变和表观遗传过程之间的关系，仍缺乏深入理解。我们开发了DeepND，这是一种具有可解释性的深度学习框架，用于区分核小体DNA与核小体间DNA，并识别与核小体结构相关的序列特征。借助该可解释框架，我们分析了序列模式，鉴定出210个长度为2–16 bp、在核小体DNA中显著富集或缺失的序列基序，大幅拓展了此前已表征的核小体基序范围。这些基序揭示了核小体足迹区域和连接区中不同的序列语法，其中包括与朝向内侧和朝向外侧的小沟相关的模式。在这些基序中，有44个表现出癌症类型特异性的体细胞突变富集或缺失，另有6个基序与差异性DNA甲基化水平相关。在肺癌和子宫内膜癌中，突变在不同小沟取向区域呈现显著的约10 bp周期性富集模式，这与突变过程和DNA修复过程对核小体旋转定位具有不同敏感性的特点一致。我们进一步鉴定出与核小体DNA可及性降低、从而不易被DNA甲基转移酶接触相一致的序列特异性甲基化模式，其中包括朝向内侧和朝向外侧CpG基序的差异性甲基化。总体而言，这些发现从序列分辨率层面刻画了核小体水平的组织结构，并揭示了其与癌症特异性突变过程及表观遗传图谱之间的联系。

核小体调控DNA的可及性，从而影响基因表达、DNA修复和突变过程。尽管DNA序列在很大程度上决定核小体定位，但核小体组织所依赖的高阶序列语法，以及其与癌症相关突变和表观遗传过程之间的关系，仍缺乏深入认识。我们开发了DeepND，这是一种具有可解释性的深度学习框架，可区分核小体DNA与核小体间DNA，并识别与核小体结构相关的序列特征。借助该可解释框架，我们分析了序列模式，鉴定出210个长度为2–16 bp、在核小体DNA中显著富集或缺失的序列基序，大幅扩展了此前已表征的核小体基序范围。这些基序揭示了核小体足迹区域与连接区中不同的序列语法，其中包括与朝向核小体内部或外部的DNA小沟相关的模式。在这些基序中，有44个表现出癌症类型特异性的体细胞突变富集或缺失，另有6个基序与差异性DNA甲基化水平相关。在肺癌和子宫内膜癌中，突变在不同小沟取向下呈现显著的约10 bp周期性富集模式，这与突变过程和DNA修复过程对核小体旋转定位具有不同敏感性的现象一致。我们进一步鉴定出与核小体DNA可及性降低、从而限制DNA甲基转移酶作用相一致的序列特异性甲基化模式，包括朝向核小体内部和外部的CpG基序之间的差异性甲基化。综上，这些研究结果从序列分辨率层面刻画了核小体水平的组织结构，并揭示了其与癌症特异性突变过程及表观遗传图谱之间的联系。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.28.755196v1?rss=1

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