疾病相关突变定向调节iPSC衍生组织的表观遗传年龄

将体细胞重编程为诱导多能干细胞（iPSCs）会重置其表观遗传年龄，从而给模拟年龄相关细胞状态带来了重大挑战，并限制了iPSCs在遗传因素之外的衰老研究中的应用。近期研究表明，健康类器官在长期培养过程中能够重新累积与年龄相关的表观遗传状态；然而，疾病相关的遗传状态在重编程后是否能够定向重塑这些轨迹，仍是未知数。在此，我们提出了一种可重复的体外方法，利用iPSC来源的类器官系统重新建立表观遗传衰老轨迹，并通过多种表观遗传时钟模型对其进行量化。首先，我们证明，在肺类器官模型（肺泡球）中，随着连续传代，表观遗传年龄逐步增加。随后，我们进一步表明，在多个模型中，疾病相关突变可驱动表观遗传年龄发生额外的、细胞内在的变化，提示疾病状态是表观遗传时钟的独立调节因素。综上，这些发现进一步证实，iPSC来源的类器官能够随时间重现表观遗传衰老轨迹，同时凸显了疾病状态作为体外表观遗传年龄一种强效且可能具有可干预性的调节因素。通过实现对年龄相关细胞状态更为真实的模拟，该方法拓展了基于iPSC的系统在解析调控人类衰老的分子机制方面的应用价值。

将体细胞重编程为诱导多能干细胞（iPSCs）会重置表观遗传年龄，这给年龄相关细胞状态的建模带来了重大挑战，也限制了iPSCs在遗传因素之外的衰老研究中的应用。近期研究表明，健康类器官在长期培养过程中能够重新积累年龄相关的表观遗传状态；然而，疾病相关遗传状态在重编程后是否能够定向重塑这些轨迹，仍是未知数。在此，我们提出了一种可重复的体外方法，利用iPSC来源的类器官系统重新建立表观遗传衰老轨迹，并通过多种表观遗传时钟模型对其进行量化。我们首先证明，在肺类器官模型（肺泡球体）中，随着连续传代，表观遗传年龄逐步增加。随后，我们在多个模型中发现，疾病相关突变会进一步驱动表观遗传年龄发生细胞内在性的变化，表明疾病状态是表观遗传时钟的独立调节因素。综上，这些发现进一步证实，iPSC来源的类器官能够随时间重现表观遗传衰老轨迹，同时凸显疾病状态是体外表观遗传年龄的一种强效且可能具有可干预性的调节因素。通过实现对年龄相关细胞状态更为真实的建模，该方法拓展了基于iPSC的系统在解析调控人类衰老的分子机制方面的应用价值。

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🏷️ 诱导多能干细胞 类器官模型 表观遗传年龄 疾病相关突变 细胞衰老