人类2型糖尿病风险基因STEAP2的直系同源基因是小鼠葡萄糖刺激胰岛素分泌所必需的

2型糖尿病是一种复杂的代谢性疾病，具有很强的遗传成分，但这种遗传风险是由多达600个位点上的常见变异所驱动的，且这些变异的效应值较小。编码前列腺六跨膜上皮抗原2（Six-transmembrane epithelial antigen of the prostate-2，STEAP2）的STEAP2位点变异与血糖相关性状改变及2型糖尿病风险高度相关。为阐明其在胰腺β细胞中的功能，我们利用CRISPR-Cas9辅助的同源重组，在小鼠中构建了Steap2的条件性无效等位基因（Steap2^fl/fl），并将其与大鼠胰岛素启动子（rat insulin promoter，Rip）-Cre转基因小鼠杂交。Steap2的消融导致糖耐量受损、葡萄糖刺激下Ca²⁺动员减弱，以及葡萄糖刺激性胰岛素分泌第一时相受抑。相比之下，肠促胰素效应和胰岛素分泌第二时相均未受到影响。胰岛呼吸测定和透射电子显微镜（TEM）分析表明，线粒体嵴形态受损以及葡萄糖刺激下耗氧量降低，是导致上述胰岛素分泌触发通路受损的原因。这些发现提示，Steap2变异所赋予的2型糖尿病遗传风险，至少有一部分可能源于其在维持胰腺β细胞最佳线粒体呼吸功能中的作用。

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人类2型糖尿病风险基因 STEAP2 的直系同源基因是小鼠葡萄糖刺激胰岛素分泌所必需的

Avery Hawthorne， Kai Kelly， Mark Tigue， Hilana El-Mekkoussi， Eric Waite， Yelda Erhan， Elisabetta Manduchi， Sepideh Dashti， Andrea Rozzo， Jeffrey Roman， Nicolai Doliba， Doris Stoffers， Klaus H Kaestner

doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.26.754731

Avery Hawthorne 宾夕法尼亚大学

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Kai Kelly 宾夕法尼亚大学

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Mark Tigue 宾夕法尼亚大学

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Hilana El-Mekkoussi 宾夕法尼亚大学

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Eric Waite 宾夕法尼亚大学

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Yelda Erhan 宾夕法尼亚大学

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Elisabetta Manduchi 宾夕法尼亚大学

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Sepideh Dashti 宾夕法尼亚大学

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Andrea Rozzo 宾夕法尼亚大学

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Jeffrey Roman 宾夕法尼亚大学

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Nicolai Doliba 宾夕法尼亚大学

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Doris Stoffers 宾夕法尼亚大学

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Klaus H Kaestner 宾夕法尼亚大学

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通讯作者：

kaestner{at}pennmedicine.upenn.edu

摘要

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摘要

2型糖尿病是一种复杂的代谢性疾病，具有显著的遗传学成分；然而，这种遗传风险是由多达600个位点上的常见变异所驱动的，且这些变异的效应量较小。STEAP2 位点的变异编码前列腺六跨膜上皮抗原2（Six-transmembrane epithelial antigen of the prostate-2），与血糖性状改变及2型糖尿病风险高度相关。为阐明其在胰腺β细胞中的功能，我们利用 CRISPR-Cas9 辅助的同源重组，在小鼠中构建了 Steap2 的条件性无效等位基因（Steap2^fl/fl），并将其与大鼠胰岛素启动子（Rip）-Cre 转基因小鼠杂交。敲除 Steap2 导致葡萄糖耐量受损、葡萄糖刺激的 Ca²⁺ 动员减弱，以及葡萄糖刺激胰岛素分泌第一时相受损。相比之下，肠促胰素效应和胰岛素分泌第二时相未受到影响。胰岛呼吸测定和透射电子显微镜（TEM）分析发现，线粒体嵴形态受损以及葡萄糖刺激的耗氧量下降，是所观察到的胰岛素分泌触发通路受损的因果原因。这些发现表明，Steap2 变异所赋予的2型糖尿病遗传风险，至少有一部分可能源于其在维持胰腺β细胞最佳线粒体呼吸功能方面的作用。

利益冲突声明

基金信息声明

美国国立糖尿病、消化系统疾病和肾脏疾病研究所， https://ror.org/00adh9b73，U01DK123594

版权

本预印本的。

本预印本依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议提供。

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发布于2026年10月2日。

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Avery Hawthorne， Kai Kelly， Mark Tigue， Hilana El-Mekkoussi， Eric Waite， Yelda Erhan， Elisabetta Manduchi， Sepideh Dashti， Andrea Rozzo， Jeffrey Roman， Nicolai Doliba， Doris Stoffers， Klaus H Kaestner

bioRxiv 2026.09.26.754731； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.26.754731

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人类2型糖尿病风险基因 STEAP2 的直系同源基因是小鼠葡萄糖刺激胰岛素分泌所必需的

Avery Hawthorne， Kai Kelly， Mark Tigue， Hilana El-Mekkoussi， Eric Waite， Yelda Erhan， Elisabetta Manduchi， Sepideh Dashti， Andrea Rozzo， Jeffrey Roman， Nicolai Doliba， Doris Stoffers， Klaus H Kaestner

bioRxiv 2026.09.26.754731； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.26.754731

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.26.754731v1?rss=1

🏷️ 2型糖尿病 STEAP2基因 胰腺β细胞 葡萄糖刺激胰岛素分泌 线粒体呼吸 CRISPR-Cas9