微球系留生物分子的模拟：光镊力谱中的力探针耦合牵引分子动力学（fp-SMD）

利用牵引分子动力学（steered molecular dynamics，SMD）解读光镊单分子力谱（single-molecule force spectroscopy，SMFS）数据，受到严重的时间尺度不匹配问题阻碍：SMD轨迹覆盖纳秒至微秒尺度，而SMFS实验则在毫秒至秒尺度展开，这迫使SMD以比实验快六至九个数量级的速率进行牵引，并系统性地扭曲断裂力、分子路径以及动力学中间体。我们提出了力探针耦合牵引分子动力学（force-probe coupled steered molecular dynamics，fp-SMD）方法，该方法在耦合分子–连接体–微珠体系的单一经典哈密顿描述中，使力探针（光学捕获的微珠）与生物分子同步进行显式传播。预测–校正轨迹传播（Predict-Correct Trajectory Propagation，PCTP）方案通过将快速的分子弛豫与缓慢的宏观微珠运动解耦，解决了由此产生的计算瓶颈；该方案结合使用元动力学和过渡态理论，在每个宏观时间步长确定动力学上得以分辨的分子中间体。针对胆固醇–β-环糊精（β-CD）主–客体复合物，fp-SMD在匹配实验条件下无需依据标准SMD进行外推，即可直接再现实验断裂力分布。fp-SMD进一步解析了外加力如何重塑分子逃逸路径本身——胆固醇在低力作用下沿高角度路径解离，而在高力作用下则沿直接的小角度路径解离——据我们所知，这为小型主–客体体系中受力诱导的路径切换提供了首个直接的结构证据；人们认为，这类路径切换是黏滑键行为的基础。由此，fp-SMD/PCTP为在实验相关时间尺度上模拟力探针耦合的生物分子力学提供了一条通用途径。

利用受控分子动力学（SMD）解释光镊单分子力谱（SMFS）数据受到严重的时间尺度失配限制：SMD轨迹涵盖纳秒至微秒尺度，而SMFS实验则在毫秒至秒尺度上展开，这迫使SMD以比实验快六至九个数量级的速率进行拉伸，并系统性地扭曲破裂力、分子路径和动力学中间体。我们提出了力探针耦合受控分子动力学（fp-SMD）方法，在单一经典哈密顿描述下，将力探针（光学捕获的微球）与生物分子一同进行显式传播，从而刻画分子—连接体—微球耦合体系。预测-校正轨迹传播（PCTP）方案通过将快速的分子弛豫与缓慢的宏观微球运动解耦，解决了由此产生的计算瓶颈；该方案结合使用伞形元动力学和过渡态理论，在每个宏观时间步长内识别分子所到达的动力学分辨中间体。在胆固醇-{β}-环糊精（{β}-CD）主客体复合物体系中，fp-SMD在匹配实验条件下直接再现实验破裂力直方图，而无需基于标准SMD进行外推。fp-SMD进一步揭示了外加力如何重塑分子逃逸路径本身——胆固醇在低力下经由大角度路径解离，而在高力下则经由直接的小角度路径解离——据我们所知，这是首次在被认为构成捕获-滑移键行为基础的小型主客体体系中，直接获得力诱导路径转换的结构证据。因此，fp-SMD/PCTP为在实验相关时间尺度上模拟力探针耦合的生物分子力学提供了一条通用途径。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.27.754810v1?rss=1

🏷️ 力探针耦合牵引分子动力学 单分子力谱 光镊力谱 预测-校正轨迹传播 受力诱导路径切换 胆固醇-β-环糊精复合物