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免疫毒素（immunotoxins，ITs）是一类高效的靶向性抗癌治疗剂，将肿瘤选择性受体结合、毒素高效胞内递送以及细菌毒素的细胞毒性酶活性相结合。尽管ITs在血液系统恶性肿瘤中已显示出令人瞩目的疗效，但剂量限制性毒性仍是其进一步临床应用的主要障碍，尤其是在实体瘤治疗中。免疫毒素载荷的极高效力会加剧脱靶毒性，因为即使受体低表达细胞仅摄取少量免疫毒素，也足以导致细胞死亡。在本研究中，我们系统考察了受体结合结构域（receptor-binding domain，RBD）的亲和力和多价性如何与催化性载荷活性相互作用，从而决定免疫毒素的选择性。通过使用靶向CD123、HER3和HER2的免疫毒素，我们发现，提高受体结合亲和力或多价性能够改变免疫毒素的效力，但对于控制受体高表达细胞与受体低表达细胞之间的选择性，作用十分有限。相比之下，当载荷效力与受体结合相互作用达到适当匹配时，削弱催化活性可显著提高选择性。最佳的活性削弱程度随受体环境和毒素骨架的不同而变化，这表明，最大化选择性依赖于在细胞递送与催化活性之间实现平衡，而非单独追求其中任一性质的最大化。在体内，削弱载荷活性使靶向HER2的免疫毒素的最大耐受剂量提高了400倍，并使其在远低于毒性限值的剂量下产生强效抗肿瘤活性；相比之下，野生型（WT）免疫毒素在耐受剂量下未显示出可检测的疗效。综上，这些研究结果揭示并确立了载荷活性是免疫毒素选择性的一个可调控决定因素，并为匹配受体结合能力与催化效力、开发更安全且适用范围更广的靶向毒素提供了理论框架。
平衡受体结合与效应载荷催化活性可拓宽免疫毒素的治疗窗｜bioRxiv
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平衡受体结合与效应载荷催化活性可拓宽免疫毒素的治疗窗
Huazhu Liang 、 Greg L Beilhartz 、 Xindi Wang 、 Kangni Zou 、 Shi Bo Cao 、 查看 ORCID 资料 Roman A Melnyk
doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.27.754776
Huazhu Liang 1 多伦多大学；病童医院 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Greg L Beilhartz 2 病童医院 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Xindi Wang 3 多伦多大学；病童医院 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Kangni Zou 4 多伦多大学；病童医院 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Shi Bo Cao 4 多伦多大学；病童医院 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Roman A Melnyk 5 病童医院；多伦多大学 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Roman A Melnyk 的 ORCID 记录
通讯作者： roman.melnyk{at}sickkids.ca
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摘要
免疫毒素（immunotoxins，ITs）是一类强效的靶向性抗癌治疗药物，通过将肿瘤选择性受体结合与细菌毒素高效的细胞内递送及细胞毒性酶活性相结合而发挥作用。尽管 ITs 在血液系统恶性肿瘤中已显示出令人瞩目的疗效，但剂量限制性毒性仍是阻碍其更广泛临床应用的主要因素，尤其是在实体瘤中。免疫毒素效应载荷的极高效力会导致脱靶组织毒性，因为受体低表达细胞即使仅摄取少量药物，也可能足以引发细胞死亡。在本研究中，我们系统考察了受体结合结构域（receptor-binding domain，RBD）的亲和力和多价结合性如何与催化效应载荷活性相互作用，从而决定免疫毒素的选择性。通过使用靶向 CD123、HER3 和 HER2 的免疫毒素，我们发现，提高受体结合亲和力或多价结合性能够改变药效，但对于控制受体高表达细胞与受体低表达细胞之间的选择性，作用十分有限。相比之下，当效应载荷效力与受体结合相互作用达到适当匹配时，削弱催化活性可显著提高选择性。最佳的活性削弱程度取决于受体环境和毒素骨架，表明最大选择性来源于细胞递送与催化活性之间的平衡，而不是单独最大化其中任一属性。在体内实验中，削弱效应载荷活性使靶向 HER2 的免疫毒素最大耐受剂量提高了 400 倍，并在远低于其毒性限值的剂量下实现了强效抗肿瘤活性；相比之下，野生型对应物在耐受剂量下未显示出可检测的疗效。综上，这些研究结果揭示并确立了效应载荷活性是免疫毒素选择性的一个可调控决定因素，并为匹配受体结合能力与催化效力、开发更安全且适用范围更广的靶向毒素提供了理论框架。
利益冲突声明
HL、GLB 和 RAM 已提交与本研究相关的临时专利申请。
基金信息声明
加拿大卫生研究院， https://ror.org/01gavpb45
加拿大自然科学与工程研究委员会
版权
预印本的。
本内容依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议 提供。
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发布于 2026 年 10 月 2 日。
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平衡受体结合与效应载荷催化活性可拓宽免疫毒素的治疗窗
Huazhu Liang 、 Greg L Beilhartz 、 Xindi Wang 、 Kangni Zou 、 Shi Bo Cao 、 Roman A Melnyk
bioRxiv 2026.09.27.754776； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.27.754776
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平衡受体结合与效应载荷催化活性可拓宽免疫毒素的治疗窗
Huazhu Liang 、 Greg L Beilhartz 、 Xindi Wang 、 Kangni Zou 、 Shi Bo Cao 、 Roman A Melnyk
bioRxiv 2026.09.27.754776； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.27.754776
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.27.754776v1?rss=1
🏷️ 免疫毒素 靶向抗癌治疗 受体结合亲和力 催化载荷活性 治疗窗 脱靶毒性