Rett综合征小鼠模型中的神经源性结肠运动模式和肠道转运障碍

胃肠功能障碍是神经发育障碍的显著特征，并显著导致内脏不适，但其具体病因尚不明确。尤其是，目前尚不清楚中枢神经系统、自主神经系统或肠神经系统、肠道肌肉、上皮或免疫系统中的哪些细胞类型是导致肠道功能障碍的主要驱动因素。我们发现，Rett综合征小鼠模型 Mecp2 小鼠——Rett综合征是一种伴有严重肠道动力障碍的神经发育障碍——在体内表现出全肠道转运时间延长和便秘，在离体结肠中还表现出神经源性传播性收缩的显著改变。选择性清除神经元中的 Mecp2，而非胶质细胞或平滑肌细胞中的 Mecp2，可重现这些肠道动力障碍表型。对结肠外肌层进行整体RNA测序显示，其中包含肠神经系统的肌间神经丛区室，特定神经化学信号通路的表达发生了显著变化。对其中一种通路——M1型乙酰胆碱受体进行药理学调节，可修正突变小鼠异常的神经源性收缩表型，并在野生型小鼠中重现该表型。这些结果揭示了Rett综合征小鼠模型中肠神经系统神经元毒蕈碱能信号传导的紊乱，并提供了一种实验策略，用于鉴定神经发育障碍所致胃肠动力障碍背后具有转化医学相关性的细胞和分子通路。

胃肠功能障碍是神经发育障碍的显著特征，并显著加重内脏不适，但其具体病因尚不明确。尤其是，目前尚不清楚中枢神经系统、自主神经系统或肠神经系统、肠道肌肉、上皮或免疫系统中的哪些细胞类型是导致肠道功能障碍的主要驱动因素。我们发现，Rett综合征小鼠模型（Rett综合征是一种伴有严重胃肠道动力障碍的神经发育障碍）在体内表现出全肠道转运时间延长和便秘，在离体结肠中则表现出神经源性推进性收缩的显著改变。仅在神经元中选择性敲除Mecp2，而非在胶质细胞或平滑肌中敲除Mecp2，即可重现上述胃肠动力障碍表型。对结肠外肌层（其中包含肠神经系统的肌间神经丛区室）进行整体RNA测序显示，特定神经化学信号通路的表达发生显著变化。对其中一种通路——M1型乙酰胆碱受体进行药理学调节，可改变突变小鼠异常的神经源性收缩表型，并在野生型小鼠中诱导出相同表型。这些结果揭示了Rett综合征小鼠模型中肠神经系统神经元毒蕈碱信号传导的紊乱，并提供了一种实验策略，用于鉴定神经发育障碍相关胃肠动力障碍背后具有转化医学意义的细胞和分子通路。

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🏷️ Rett综合征 肠神经系统 胃肠动力障碍 Mecp2基因 毒蕈碱型乙酰胆碱受体 神经源性传播性收缩