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衰老过程中神经元功能的维持需要进行代谢适应，但代谢物敏感性染色质调控因子如何参与这一过程仍不清楚。YEATS结构域蛋白（包括ENL和AF9）能够识别组蛋白酰基化标记，并处于细胞代谢与转录调控之间的交界处。我们此前发现，在全神经元范围内抑制dENL/AF9——哺乳动物ENL和AF9在果蝇中的唯一同源蛋白——可延长寿命、维持健康寿命，并增强抗氧化应激能力。在本研究中，我们结合多组学与生化分析，界定了神经元dENL/AF9抑制所对应的分子状态。转录组分析显示，与年轻雄性果蝇头部相比，老年雄性果蝇头部表现出显著更强的响应；在老年组数据中，脂肪酸降解及若干中间代谢通路呈现显著富集。基于这一与年龄相关的转录响应，我们将后续分析重点放在老年果蝇头部，结果显示，不同独立分子层面共同呈现出一种独特的代谢与能量特征。脂质组学鉴定出多种与甘油三酯相关的分子及脂肪酸衍生物丰度降低；代谢组学则揭示了中心碳代谢/TCA循环、烟酰胺以及嘌呤相关特征的变化。蛋白质组学结果提示线粒体及ATP相关过程发生改变，同时ATP丰度增加，NAD/NADH比值升高。配对的脂质组—代谢组整合分析进一步鉴定出柠檬酸这一跨组学特征，其与发生变化的甘油三酯和神经酰胺分子呈负相关，从而将中心碳代谢组分与脂质相关组分联系起来。综上，这些发现表明，老年果蝇对神经元dENL/AF9抑制产生更强的转录响应，并且老年果蝇头部呈现出独特的代谢与能量分子特征，为此前已确立的长寿表型提供了候选分子相关因素，也为神经元衰老生物学研究建立了一个研究框架。
多组学分析揭示了与老龄果蝇神经元中 dENL/AF9 抑制相关的代谢与能量特征 | bioRxiv
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多组学分析揭示了与老龄果蝇神经元中 dENL/AF9 抑制相关的代谢与能量特征
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Ranchana Yeewa， Pitiporn Noisagul， Sivamoke Dissook， Chansunee Panto， Puttachat Poound， SALINEE JANTRAPIROM， 查看 ORCID 主页 Luca Lo Piccolo
doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.30.755827
Ranchana Yeewa 1 清迈大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Ranchana Yeewa 的 ORCID 记录
Pitiporn Noisagul 1 清迈大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Sivamoke Dissook 2 清迈大学医学院； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Chansunee Panto 2 清迈大学医学院； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Puttachat Poound 2 清迈大学医学院； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
SALINEE JANTRAPIROM 2 清迈大学医学院； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Luca Lo Piccolo 3 清迈大学医学院 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Luca Lo Piccolo 的 ORCID 记录
通讯作者： lopiccolo.l{at}cmu.ac.th
摘要
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摘要
衰老过程中神经元功能的维持需要代谢适应，但代谢物敏感型染色质调控因子如何参与这一过程仍不明确。包括 ENL 和 AF9 在内的 YEATS 结构域蛋白能够识别组蛋白酰化标记，并处于细胞代谢与转录调控的交界处。我们此前发现，在全神经元中抑制 dENL/AF9——哺乳动物 ENL 和 AF9 在果蝇中的唯一同源物——能够延长寿命、维持健康寿命，并增强对氧化应激的抵抗能力。在本研究中，我们结合多组学与生化分析，界定了神经元 dENL/AF9 抑制所对应的分子状态。转录组分析显示，与年轻雄性果蝇头部相比，老龄雄性果蝇头部呈现出显著更强的响应；在老龄组数据中，脂肪酸降解及多条中间代谢通路表现出明显富集。基于这一年龄相关的转录响应，我们将后续分析重点放在老龄果蝇头部；不同独立分子层面的结果共同指向一种独特的代谢与能量特征。脂质组学分析发现，多种与甘油三酯相关的分子及脂肪酸衍生物的丰度降低；代谢组学则揭示了与中心碳代谢/TCA 循环、烟酰胺以及嘌呤相关特征的变化。蛋白质组学结果提示线粒体和 ATP 相关过程发生改变，同时 ATP 丰度升高，NAD/NADH 比值增加。对匹配的脂质组与代谢组进行整合分析进一步发现，柠檬酸是一种跨组学特征，其与发生变化的甘油三酯和神经酰胺分子呈负相关，从而将中心碳代谢组分与脂质相关组分联系起来。综上，这些发现表明，老龄果蝇对神经元 dENL/AF9 抑制具有更强的转录响应，并且老龄果蝇头部呈现出独特的代谢与能量分子特征，为既往确立的长寿表型提供了候选分子关联指标，也为神经元衰老生物学研究建立了一个框架。
利益冲突声明
已声明的资助信息
科学、研究与创新促进基金（TSRI）向清迈大学提供的基础基金（FF）
清迈大学医学院，FAC-MED-2569-0344
科学、研究与创新促进基金（TSRI）向清迈大学提供的基础基金（FF），FF，FY2568 合同编号 207573
卫生系统研究院（HSRI），66-124，68-060
泰国国家研究委员会中期职业研究资助，N42A670768
版权
本预印本的。
本预印本依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议公开。
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发布于 2026 年 10 月 2 日。
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Ranchana Yeewa， Pitiporn Noisagul， Sivamoke Dissook， Chansunee Panto， Puttachat Poound， SALINEE JANTRAPIROM， Luca Lo Piccolo
bioRxiv 2026.09.30.755827； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.30.755827
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多组学分析揭示了与老龄果蝇神经元中 dENL/AF9 抑制相关的代谢与能量特征
Ranchana Yeewa， Pitiporn Noisagul， Sivamoke Dissook， Chansunee Panto， Puttachat Poound， SALINEE JANTRAPIROM， Luca Lo Piccolo
bioRxiv 2026.09.30.755827； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.30.755827
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.30.755827v1?rss=1
🏷️ 果蝇神经元衰老 dENL/AF9抑制 多组学分析 代谢重编程 线粒体能量代谢 神经元长寿