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碱性神经酰胺酶2（ACER2）催化神经酰胺水解生成鞘氨醇和游离脂肪酸，在调控包括细胞增殖、存活以及DNA损伤应答在内的多种生物过程中发挥着关键作用。然而，目前尚缺乏能够调节其催化功能和信号转导功能的药理学工具。本研究鉴定出N-[(1S,2R)-1-羟基-1-苯基丙烷-2-基]十二烷-1-磺酰胺（KPB82）是一种强效且选择性的ACER2抑制剂。体外酶学实验显示，KPB82对ACER2的抑制作用IC₅₀为190 nM，而对酸性神经酰胺酶和中性神经酰胺酶的活性极低（IC₅₀>100 μM），且对碱性神经酰胺酶1或碱性神经酰胺酶3无显著抑制作用。酶动力学研究表明，KPB82是ACER2的竞争性抑制剂。研究人员利用AlphaFold3服务器对ACER2的三维结构进行了建模，揭示了关键的Zn²⁺配位组氨酸残基和底物结合口袋。分子对接研究表明，KPB82可结合于ACER2的该口袋内，与催化过程中具有重要作用的氨基酸残基Asp93和His215形成氢键，并与多个疏水性残基发生相互作用。乳酸脱氢酶释放实验显示，KPB82可显著降低ACER2过表达HeLa细胞的细胞毒性，同时也能降低经DNA损伤剂阿霉素处理的HCT116细胞、RT4细胞和人脐静脉内皮细胞的细胞毒性。脂质组学分析显示，在ACER2过表达或阿霉素处理的条件下，KPB82可抑制鞘氨醇的生成。综上，这些研究结果表明，KPB82是一种强效且选择性的ACER2抑制剂，能够抑制依赖ACER2的生物过程，并凸显了其作为研究神经酰胺代谢及ACER2介导的信号通路工具的潜力。
碱性神经酰胺酶2（ACER2）催化神经酰胺水解生成鞘氨醇和游离脂肪酸，在调控包括但不限于细胞增殖、存活和DNA损伤应答在内的多种生物学过程中发挥关键作用。然而，目前尚缺乏能够调控其催化功能和信号传导功能的药理学工具。本研究鉴定出N-[(1S,2R)-1-羟基-1-苯基丙烷-2-基]十二烷-1-磺酰胺（KPB82）是一种强效且具有选择性的ACER2抑制剂。体外酶学实验显示，KPB82对ACER2的抑制作用IC50为190 nM，而对酸性和中性神经酰胺酶的活性极低（IC50>100 μM），且对碱性神经酰胺酶1或碱性神经酰胺酶3无显著抑制作用。酶动力学研究表明，KPB82是ACER2的竞争性抑制剂。利用AlphaFold3服务器对ACER2的三维结构进行建模，揭示了与Zn2+配位的关键组氨酸残基及底物结合口袋。分子对接研究表明，KPB82可结合于该口袋内，并与催化过程中具有重要作用的氨基酸残基Asp93和His215形成氢键，同时与多个疏水性残基发生相互作用。乳酸脱氢酶释放实验显示，KPB82可显著降低ACER2过表达HeLa细胞的细胞毒性，并降低经DNA损伤剂阿霉素处理的HCT116细胞、RT4细胞和人脐静脉内皮细胞的细胞毒性。脂质组学分析显示，KPB82抑制了ACER2过表达或阿霉素处理所诱导的鞘氨醇生成。综上，这些研究结果表明，KPB82是一种强效且具有选择性的ACER2抑制剂，能够抑制依赖于ACER2的生物学过程，并凸显了其作为研究神经酰胺代谢和ACER2介导的信号通路工具的潜力。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.29.754712v1?rss=1
🏷️ ACER2抑制剂 神经酰胺代谢 鞘氨醇生成 竞争性抑制 分子对接 DNA损伤应答