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CB1和CB2受体配体的完整效能范围（即反向激动剂、中性激动剂、部分激动剂、完全激动剂和高效能激动剂）已由众多实验室和多种检测平台综合报道。已有研究表明，经典的Gi/o信号传导和β-arrestin信号传导可通过不同类别的大麻素配体，以不同方式塑造生理效应。然而，这些既往的效能分类来自多种检测系统，且通常采用间接的、经放大的读出指标以及不同的参照激动剂，因此难以在不同配体之间进行比较。在本研究中，我们采用生物发光共振能量转移（BRET）检测，对包含22种结构多样的大麻素配体的组进行分析，这些配体包括合成大麻素受体激动剂（SCRAs）、Δ-四氢大麻酚（Δ-THC）类似物、内源性大麻素类似物，以及CB1和CB2受体的拮抗剂/反向激动剂；检测Gi1结合和β-arrestin 2募集，并将每种反应均以参照完全激动剂CP55,940进行归一化。在CB1受体处，SCRAs和Δ-THC类似物表现为高效能激动剂。在CB1受体处，这些高效能激动剂在β-arrestin 2募集方面同样具有较高效能。在整个配体组中，最一致的趋势是从CB1受体到CB2受体时激动剂效能降低。在拮抗剂中，反向激动剂对CB1受体组成性活性的抑制强于中性拮抗剂。总体而言，这些经CP55,940归一化的测量结果提供了一个共同的效能尺度，并为阐释CB1和CB2大麻素受体的药效动力学建立了一个框架。
跨转导蛋白偶联检测对结构多样性大麻素受体配体的效能谱分析｜bioRxiv
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跨转导蛋白偶联检测对结构多样性大麻素受体配体的效能谱分析
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doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.27.754774
Soo Jung Oh 东北大学
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Christopher Lucaj 东北大学
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Kiera Truong 东北大学
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Ruiru Guo 东北大学
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Hayato Umaoka 东北大学
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Christos Iliopoulos-Tsoutsouvas 东北大学
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Maria Gerasi 东北大学
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Markos-Orestis Georgiadis 东北大学
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Lipin Ji 东北大学
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Spyros P Nikas 东北大学
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Alexandros Makriyannis 东北大学
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Hideaki Yano 东北大学
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通讯作者： h.yano{at}northeastern.edu
摘要
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摘要
CB1 和 CB2 受体配体的完整效能范围（即反向激动剂、中性激动剂、部分激动剂、完全激动剂和高效能激动剂）已由众多实验室利用多种检测平台分别报道。已有研究提出，经典的 Gi/o 信号传导与 β-抑制蛋白信号传导可能通过不同类别的大麻素配体，以不同方式塑造生理效应。然而，这些既往的效能分类来自多个检测系统，通常采用间接且经过放大的读出指标以及不同的参照激动剂，因此难以在不同配体之间进行比较。在本研究中，我们采用生物发光共振能量转移（BRET）检测，对由 22 种结构多样的大麻素配体组成的化合物组进行了分析；这些配体包括合成大麻素受体激动剂（SCRAs）、Δ⁹-四氢大麻酚（Δ⁹-THC）类似物、内源性大麻素类似物，以及 CB1 和 CB2 受体的拮抗剂／反向激动剂。研究测定了 Gαi1 结合和 β-抑制蛋白 2 招募，并将每项响应均标准化至参照完全激动剂 CP55,940。在 CB1 受体处，SCRAs 和 Δ⁹-THC 类似物表现为高效能激动剂。在 CB1 受体处，这些高效能激动剂在 β-抑制蛋白 2 招募检测中同样表现出较高效能。在整个化合物组中，最一致的趋势是从 CB1 受体到 CB2 受体时激动剂效能降低。在拮抗剂中，反向激动剂对 CB1 受体组成型活性的抑制程度高于中性拮抗剂。总体而言，这些以 CP55,940 为参照进行标准化的测量结果提供了一个统一的效能尺度，并为阐释 CB1 和 CB2 大麻素受体的药效学提供了一个框架。
利益冲突声明
基金资助信息声明
国家药物滥用研究所， https://ror.org/00fq5cm18，T32 培训基金
国家药物滥用研究所， https://ror.org/00fq5cm18，DA009158
东北大学， https://ror.org/04t5xt781，启动经费
版权
本预印本的。
本预印本依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议 提供。
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跨转导蛋白偶联检测对结构多样性大麻素受体配体的效能谱分析
Soo Jung Oh， Christopher Lucaj， Kiera Truong， Ruiru Guo， Hayato Umaoka， Christos Iliopoulos-Tsoutsouvas， Maria Gerasi， Markos-Orestis Georgiadis， Lipin Ji， Spyros P Nikas， Alexandros Makriyannis， Hideaki Yano
bioRxiv 2026.09.27.754774； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.27.754774
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跨转导蛋白偶联检测对结构多样性大麻素受体配体的效能谱分析
Soo Jung Oh， Christopher Lucaj， Kiera Truong， Ruiru Guo， Hayato Umaoka， Christos Iliopoulos-Tsoutsouvas， Maria Gerasi， Markos-Orestis Georgiadis， Lipin Ji， Spyros P Nikas， Alexandros Makriyannis， Hideaki Yano
bioRxiv 2026.09.27.754774； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.27.754774
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.27.754774v1?rss=1
🏷️ 大麻素受体 配体效能 CB1/CB2受体 BRET检测 Gi/o信号传导 β-arrestin募集