AbRefine：框架条件化的结构引导抗体 CDR 设计优化框架

结构引导的抗体 CDR 设计利用骨架几何约束残基选择，但仅凭结构证据可能仍有多个氨基酸具有合理性。我们探究固定的抗体框架是否能够提供互补的序列信息，以消除这种歧义。我们提出 AbRefine，这是一种信息感知融合框架，将骨架条件化的结构预测，与基于预训练抗体语言模型所获得的框架条件化序列分布相结合，其中所有待设计的 CDR 均被掩码。其信息感知融合（Information-Aware Fusion，IAF）模块根据两种预测分布的不确定性、分歧程度和信息量，学习残基特异性的融合权重，同时保持两个预训练专家模型的参数冻结。受控干预实验表明，该信号具有靶标特异性：匹配框架较随机打乱的框架性能提高 7.37 个百分点；在结构不确定性较高且框架证据具有信息量的位置，性能提升最大（+5.77 个百分点）。与静态融合相比，IAF 使 AbMPNN 的序列恢复率进一步提高 1.53 个百分点（95% 置信区间：+0.93 至 +2.14 个百分点），并显著降低了 AbMPNN 和 AntiFold 对天然序列的负对数似然，同时未检测到折回结构相容性的降低。这些结果表明，框架上下文能够提供超越骨架几何的信息，而学习其残基特异性的效用，则能够实现抗体 CDR 设计中的有效自适应融合。

结构引导的抗体 CDR 设计利用主链几何约束残基选择，但仅凭结构证据可能仍有多个氨基酸符合要求。我们研究了固定的抗体框架是否能够提供互补的序列信息，以解决这一歧义。我们提出 AbRefine，一种信息感知融合框架，将基于主链条件的结构预测与基于框架条件的序列分布相结合；后者源自一个预训练抗体语言模型，其中所有待设计的 CDR 均被掩码。其信息感知融合（Information-Aware Fusion，IAF）模块根据两种预测分布的不确定性、分歧程度和信息量，学习残基特异性的融合权重，同时保持两个预训练专家模型的参数冻结。受控干预实验表明，该信号具有靶标特异性：匹配框架的表现优于打乱后的框架 7.37 个百分点，且最大增益出现在结构不确定性较高并具有信息性框架证据的位置（+5.77 个百分点）。与静态融合相比，IAF 使 AbMPNN 的序列恢复率进一步提高 1.53 个百分点（95% CI：+0.93 至 +2.14 个百分点），并显著降低了 AbMPNN 和 AntiFold 对天然序列的负对数似然，同时未检测到折回结构相容性的下降。这些结果表明，框架背景能够提供超越主链几何结构的信息，而学习其在不同残基位置上的特异性效用，则可以实现面向抗体 CDR 设计的有效自适应融合。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.27.754743v1?rss=1

🏷️ 抗体CDR设计 结构引导蛋白质设计 抗体语言模型 框架条件化 信息感知融合 计算抗体工程