肿瘤相关巨噬细胞中的叶酸代谢驱动免疫抑制功能，促进肿瘤生长

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）促进肿瘤生长，抑制效应淋巴细胞，并诱导对免疫检查点抑制剂（ICI）的耐药。旨在耗竭TAMs的治疗策略在临床中收效甚微，而试图将免疫抑制性TAMs重极化为促炎状态的策略则受到全身毒性的限制。我们发现，肿瘤微环境中的低叶酸水平与TAMs依赖高亲和力叶酸受体β（FRβ）摄取叶酸相结合，导致TAMs产生一种独特的代谢依赖性，而这种依赖性对于其免疫抑制功能是必需的。FRβ（由Folr2编码）在髓系细胞上特异性表达，并在TAMs中上调。FRβ⁺ TAMs在黑色素瘤中表现出免疫抑制性表型，并且与黑色素瘤患者较差的临床结局及对ICI的耐药相关。我们构建了一种新型Folr2⁻/⁻小鼠模型，以研究TAMs为何表达这种独特的叶酸受体；结果显示，在缺失Folr2的情况下，肿瘤生长以T细胞依赖性的方式减缓。我们观察到，体内Folr2⁻/⁻ TAMs显著重极化为促炎状态，从而导致更多细胞毒性T细胞和NK细胞浸润肿瘤。重要的是，我们通过对来自快速尸检患者样本的黑色素瘤组织及其邻近正常组织进行代谢组学分析，证实肿瘤微环境中的叶酸水平较低；同时发现，通过高叶酸饮食将血清叶酸提高至超生理浓度，可以促进Folr2⁻/⁻小鼠的肿瘤生长。整合代谢组学与转录组学分析表明，在低叶酸条件下，Folr2⁻/⁻巨噬细胞的叶酸摄取受损，并且基于一碳代谢的氧化型谷胱甘肽还原能力下降，导致Folr2⁻/⁻细胞中线粒体活性氧（ROS）增加。过量ROS导致线粒体DNA泄漏至细胞质中，进而激活cGAS-STING信号通路，并通过TBK1和NF-κB促进巨噬细胞向促炎表型极化。综上，我们的数据表明，TAMs表达FRβ可通过维持其在低叶酸肿瘤微环境中的叶酸摄取，促进其免疫抑制功能，提示FRβ是TAMs上一种新型代谢检查点。

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Brian C. Miller

doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.29.755523

Matthew P. Zimmerman 1 北卡罗来纳大学教堂山分校； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站中搜索该作者 Matthew P. Zimmerman 的 ORCID 记录

Vasyl Zhabotynsky 2 北卡罗来纳大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站中搜索该作者 Vasyl Zhabotynsky 的 ORCID 记录

Haiyang Wang 1 北卡罗来纳大学教堂山分校； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站中搜索该作者

Emily K. Cox 1 北卡罗来纳大学教堂山分校； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站中搜索该作者

Wan Lin Chong 3 北卡罗来纳大学教堂山分校； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站中搜索该作者 Wan Lin Chong 的 ORCID 记录

Alexander G. Bastian 4 海波因特大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站中搜索该作者

Andrew S. Kennedy 1 北卡罗来纳大学教堂山分校； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站中搜索该作者

Brian P. Fay 1 北卡罗来纳大学教堂山分校； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站中搜索该作者 Brian P. Fay 的 ORCID 记录

Amy G. Reynolds 5 北卡罗来纳大学教堂山分校； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站中搜索该作者 Amy G. Reynolds 的 ORCID 记录

Anna Ebacher 1 北卡罗来纳大学教堂山分校； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站中搜索该作者 Anna Ebacher 的 ORCID 记录

Jeremy A. Meier 1 北卡罗来纳大学教堂山分校； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站中搜索该作者

Katherine Vietor 6 威斯康星大学麦迪逊分校卡本癌症中心，美国威斯康星州麦迪逊；以及威斯康星大学麦迪逊分校癌症生物学研究生项目，美国威斯康星州麦迪逊； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站中搜索该作者

Khalilah E. Taylor 1 北卡罗来纳大学教堂山分校； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站中搜索该作者 Khalilah E. Taylor 的 ORCID 记录

Pristine C. Onuoha 1 北卡罗来纳大学教堂山分校； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站中搜索该作者

Siddharth Maruvada 7 北卡罗来纳州立大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站中搜索该作者

Katie E. Hurst 1 北卡罗来纳大学教堂山分校； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站中搜索该作者

Christopher Wong 8 加利福尼亚大学洛杉矶分校； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站中搜索该作者

Carlton W. Anderson 1 北卡罗来纳大学教堂山分校； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站中搜索该作者 Carlton W. Anderson 的 ORCID 记录

Nancy E. Thomas 1 北卡罗来纳大学教堂山分校； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站中搜索该作者 Nancy E. Thomas 的 ORCID 记录

Rihe Liu 1 北卡罗来纳大学教堂山分校； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站中搜索该作者

Kirsten L. Bryant 1 北卡罗来纳大学教堂山分校； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站中搜索该作者 Kirsten L. Bryant 的 ORCID 记录

Albert S. Baldwin 1 北卡罗来纳大学教堂山分校； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站中搜索该作者 Albert S. Baldwin 的 ORCID 记录

David W. Ollila 1 北卡罗来纳大学教堂山分校； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站中搜索该作者 David W. Ollila 的 ORCID 记录

Jenny P-Y Ting 1 北卡罗来纳大学教堂山分校； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站中搜索该作者 Jenny P-Y Ting 的 ORCID 记录

Blake R. Rushing 9 北卡罗来纳大学教堂山分校吉灵斯全球公共卫生学院； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站中搜索该作者 Blake R. Rushing 的 ORCID 记录

Susan J. Sumner 9 北卡罗来纳大学教堂山分校吉灵斯全球公共卫生学院； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站中搜索该作者

Sergey A. Krupenko 1 北卡罗来纳大学教堂山分校； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站中搜索该作者 Sergey A. Krupenko 的 ORCID 记录

WILLY HUGO 10 加利福尼亚大学洛杉矶分校 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站中搜索该作者 WILLY HUGO 的 ORCID 记录

Stergios J. Moschos 1 北卡罗来纳大学教堂山分校； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站中搜索该作者

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Brian C. Miller 1 北卡罗来纳大学教堂山分校； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站中搜索该作者 Brian C. Miller 的 ORCID 记录

通讯作者：

brianmiller{at}med.unc.edu

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肿瘤相关巨噬细胞（TAM）可促进肿瘤生长、抑制效应淋巴细胞，并诱导对免疫检查点抑制剂（ICI）的耐药。旨在耗竭 TAM 的治疗在临床中收效甚微，而试图将免疫抑制性 TAM 重新极化为促炎状态的策略则一直受到全身毒性的限制。我们发现，肿瘤微环境中的低叶酸水平与 TAM 对高亲和力叶酸受体β（FRβ）的叶酸摄取依赖相结合，导致 TAM 产生一种独特的代谢依赖性，而这种依赖性是其发挥免疫抑制功能所必需的。FRβ（由 Folr2 编码）在髓系细胞上具有独特表达特征，并在 TAM 上呈上调。FRβ⁺ TAM 在黑色素瘤中表现出免疫抑制表型，并且与黑色素瘤患者较差的临床结局及对 ICI 的耐药相关。我们构建了一种新型 Folr2⁻/⁻ 小鼠模型，以研究 TAM 为何表达一种独特的叶酸受体，并发现，在缺失 Folr2 的情况下，肿瘤生长减缓，且这一效应依赖于 T 细胞。我们观察到，体内 Folr2⁻/⁻ TAM 显著重新极化为促炎状态，从而导致更多细胞毒性 T 细胞和 NK 细胞浸润肿瘤。重要的是，我们通过对温尸检患者样本中的黑色素瘤组织及邻近正常组织进行代谢组学分析，证明肿瘤微环境中的叶酸水平较低；同时还发现，通过高叶酸饮食将血清叶酸提高至超生理浓度，可以增加 Folr2⁻/⁻ 小鼠中的肿瘤生长。整合代谢组学与转录组学分析表明，在低叶酸条件下，Folr2⁻/⁻ 巨噬细胞的叶酸摄取受损，并且基于一碳代谢的氧化型谷胱甘肽还原能力下降，导致 Folr2⁻/⁻ 细胞中的线粒体活性氧（ROS）增加。过量 ROS 会导致线粒体 DNA 泄漏至细胞质中，激活 cGAS-STING 信号通路，并通过 TBK1 和 NF-κB 促进巨噬细胞向促炎表型极化。综上，我们的数据表明，TAM 表达 FRβ 可通过维持其在低叶酸肿瘤微环境中的叶酸摄取，促进其免疫抑制功能，提示 FRβ 是 TAM 上一种新型代谢检查点。

利益冲突声明

KLB 曾获得 SpringWorks Therapeutics 的研究资金支持，并曾为默克公司提供咨询服务。BCM 曾为 Cellarity、LifeOmic 和 Telix Pharmaceuticals 提供咨询服务。

已申报的资助者信息

美国国立普通医学科学研究所（NIGMS），T32 GM133364

美国血液学会

James and Jesse Millis 杰出外科教授职位

美国国家癌症研究所（NCI），R01CA236910

美国国家癌症研究所（NCI），R37CA251877

P50CA257911

胰腺癌行动网络，22-WG-DERB

Burroughs Wellcome 基金会，医学科学家职业奖

美国国立卫生研究院（NIH），K08CA248960

V 癌症研究基金会，V 学者奖

黑色素瘤研究联盟，青年研究者奖

大学癌症研究基金

版权

，允许其公开展示该预印本。

本预印本依据 CC-BY 4.0 国际许可协议提供。

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发布于 2026 年 10 月 2 日。

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bioRxiv

2026.09.29.755523；

doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.29.755523

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Matthew P. Zimmerman， Vasyl Zhabotynsky， Haiyang Wang， Emily K. Cox， Wan Lin Chong， Alexander G. Bastian， Andrew S. Kennedy， Brian P. Fay， Amy G. Reynolds， Anna Ebacher， Jeremy A. Meier， Katherine Vietor， Khalilah E. Taylor， Pristine C. Onuoha， Siddharth Maruvada， Katie E. Hurst， Christopher Wong， Carlton W. Anderson， Nancy E. Thomas， Rihe Liu， Kirsten L. Bryant， Albert S. Baldwin， David W. Ollila， Jenny P-Y Ting， Blake R. Rushing， Susan J. Sumner， Sergey A. Krupenko， WILLY HUGO， Stergios J. Moschos， Jessica E. Thaxton， Brian C. Miller

bioRxiv

2026.09.29.755523；

doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.29.755523

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.29.755523v1?rss=1

🏷️ 肿瘤相关巨噬细胞 叶酸代谢 免疫抑制 FRβ代谢检查点 cGAS-STING信号通路 肿瘤免疫微环境