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激素受体阳性管腔型亚型约占所有确诊乳腺癌病例的70%，内分泌治疗方案是其一线治疗。然而，经过5至10年的治疗，30%至50%的管腔型乳腺癌患者会产生治疗耐药。阐明内分泌耐药的机制并发现新的治疗靶点仍是亟待解决的重点问题。在本研究中，我们证明，与亲本内分泌治疗敏感细胞相比，脯氨酰4-羟化酶α亚基（P4HA1）——一种关键的胶原修饰酶——在内分泌治疗耐药的管腔型乳腺癌细胞中的表达显著上调。在临床上，P4HA1高表达与管腔型乳腺癌患者较短的无复发生存期相关。通过基因学方法敲低P4HA1或采用药理学手段抑制其活性，均可成功恢复内分泌耐药管腔型乳腺癌细胞对激素治疗的敏感性。在机制层面，我们发现，将P4HA1失活与内分泌治疗联合应用可显著增强内质网（ER）应激相关基因的表达。与此一致，采用外源性内质网应激诱导剂处理耐药细胞，同样能够增强其对激素治疗的敏感性。此外，我们证明，P4HA1失活所诱导的内质网应激在分子层面上是由活性氧（ROS）蓄积介导的。综上，这些研究结果揭示了P4HA1作为连接内分泌耐药与细胞应激适应的关键介质所发挥的新型非经典作用，表明P4HA1是内分泌耐药乳腺癌中一个颇具前景的治疗脆弱点。P4HA1对于维持耐药状态发挥着必需作用，因此可作为联合治疗的有效靶点，以克服内分泌耐药。
P4HA1通过调控细胞应激维持管腔型乳腺癌的内分泌治疗耐药性 | bioRxiv
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P4HA1通过调控细胞应激维持管腔型乳腺癌的内分泌治疗耐药性
Dalton Hironaka， Baorui Kang， Dongsung Kim， Haichang Li， Rachel Schiff， Ren Xu， Gaofeng Xiong
doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.30.755755
Dalton Hironaka 1 俄亥俄州立大学； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
Baorui Kang 1 俄亥俄州立大学； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
Dongsung Kim 1 俄亥俄州立大学； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
Haichang Li 1 俄亥俄州立大学； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
Rachel Schiff 2 贝勒医学院； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
Ren Xu 3 阿肯色大学医学院 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
Gaofeng Xiong 1 俄亥俄州立大学； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
通讯作者： xiong.587{at}osu.edu
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摘要
激素受体阳性的管腔型乳腺癌约占所有确诊乳腺癌病例的70%，内分泌治疗方案是其一线治疗方式。然而，经过5至10年的治疗后，30%至50%的管腔型乳腺癌患者会获得性产生治疗耐药。阐明内分泌治疗耐药的机制并确定新的治疗靶点，仍是当前亟待解决的首要问题。在本研究中，我们发现，与亲本内分泌治疗敏感细胞相比，内分泌治疗耐药的管腔型乳腺癌细胞中脯氨酰4-羟化酶α亚基（P4HA1）——一种关键的胶原修饰酶——的表达显著上调。在临床层面，P4HA1高表达与管腔型乳腺癌患者较短的无复发生存期相关。通过基因学方法敲低P4HA1，或采用药理学手段抑制其活性，均能成功恢复内分泌治疗耐药的管腔型乳腺癌细胞对激素治疗的敏感性。在机制上，我们发现，将P4HA1失活与内分泌治疗联合使用，可显著增强内质网（ER）应激相关基因的表达。与此一致，使用外源性内质网应激诱导剂处理耐药细胞，也可提高其对激素治疗的敏感性。此外，我们证实，P4HA1失活所诱导的内质网应激在分子层面上由活性氧（ROS）积累介导。综上所述，这些发现揭示了P4HA1的一种新型非经典功能：作为连接内分泌治疗耐药与细胞应激适应的关键介质，并由此表明P4HA1是内分泌治疗耐药乳腺癌中一个具有前景的治疗脆弱点。P4HA1对于维持耐药状态具有必要作用，因此可作为联合治疗的有效靶点，以克服内分泌治疗耐药。
利益冲突声明
已声明的资助信息
美国癌症协会，IRG-16-182-28 美国国立卫生研究院，R21AG080176，R01CA207772，R01CA277946，R01CA274981 俄亥俄州立大学综合癌症中心，启动资金
版权
本预印本的。 保留所有权利。未经许可不得重复使用。
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发布于2026年10月2日。
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Dalton Hironaka， Baorui Kang， Dongsung Kim， Haichang Li， Rachel Schiff， Ren Xu， Gaofeng Xiong
bioRxiv 2026.09.30.755755； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.30.755755
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Dalton Hironaka， Baorui Kang， Dongsung Kim， Haichang Li， Rachel Schiff， Ren Xu， Gaofeng Xiong
bioRxiv 2026.09.30.755755； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.30.755755
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.30.755755v1?rss=1
🏷️ P4HA1 管腔型乳腺癌 内分泌治疗耐药 内质网应激 活性氧 联合治疗靶点