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DNA损伤会阻碍RNA聚合酶II，但这种应激所造成的转录后果，相较于损伤本身而言仍未得到充分理解。我们重新分析了来自四种差异显著的小鼠遗传背景的438个肝脏病灶的总RNA及其匹配的全基因组，其中一种为独立物种M. caroli；438个病灶中，428个由单剂量二乙基亚硝胺（DEN）诱导，10个自发形成。同时纳入未经处理的肝脏，以及经处理且携带肿瘤动物的组织学正常肝脏（配对正常肝脏）。在所有遗传背景中，转化过程中均伴随三种转录后变化。经典剪接效率下降3.6至4.8个百分点；在获得癌症特异性剪接连接位点的基因中，这些连接位点占全部连接位点的中位数为20%–25%，且产生于较弱的剪接信号处。RNA产出转向环状RNA：一种由五种方法构建的共识分析流程鉴定出56,418个复发性反向剪接连接位点，其中9,718个在四种遗传背景中均可检测到；环状RNA丰度约富集2倍，远端构型的种类也有所扩展。腺苷向次黄嘌呤（A-to-I）的编辑位点减少2.2至3.8倍，其中以内含子位点的下降最为显著。 暴露不仅改变这些产出，也改变它们之间的协调关系。在未经处理的C57BL/6J肝脏中，剪接效率、反向剪接平均相对跨度与RNA编辑呈正向协变（两两相关系数ρ为+0.78至+0.87）。在暴露组织中，这种协调关系消失；配对正常肝脏也表现出与肿瘤相同的丧失。将不同条件合并分析会掩盖这一效应，因为方向相反的估计值彼此抵消。在C57BL/6J小鼠中，单次暴露约8个月后，配对正常肝脏已经表现出类似肿瘤的剪接、环状RNA丰度和编辑特征，而反向剪接构架也已开始重组。这些样本携带的可判定体细胞单核苷酸变异中位数为337个，而肿瘤中为78,843个；同时，Mki67或细胞周期相关程序均未升高。因此，这种转录后表型是受损组织的一种持久特征，并在形态学转化发生之前即已建立。
转录后失调先于化学诱导肝癌中的形态学转化 | bioRxiv
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# 转录后失调先于化学诱导肝癌中的形态学转化
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Osagie G. Izuogu， Michael Jackson
doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.30.755803
Osagie G. Izuogu¹ Dysplasia Diagnostics Limited；
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联系方式： osagie.izuogu{at}icloud.com
Michael Jackson² 纽卡斯尔大学
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## 摘要
DNA 损伤会阻碍 RNA 聚合酶 II，但与这些损伤本身相比，人们对这种应激所造成的转录后果了解较少。我们重新分析了来自四种差异显著的小鼠遗传背景的 438 个肝脏病变样本的总 RNA 及其配对的全基因组数据，其中一种为独立物种 M. caroli；在这些样本中，428 个由单剂量二乙基亚硝胺（DEN）诱导，10 个自发发生。此外，我们还分析了未经处理的肝脏，以及尤为关键的、来自经处理且携带肿瘤动物的组织学正常肝脏（配对正常肝脏）。
三种转录后变化在所有遗传背景中均伴随转化发生。典型剪接效率下降 3.6 至 4.8 个百分点；在获得癌症特异性剪接的基因中，癌症特异性剪接连接位点占全部连接位点的中位数为 20%–25%，且产生于较弱的剪接信号。转录产物输出转向环状 RNA：一套由五种方法构成的共识分析流程鉴定出 56,418 个反复出现的反向剪接连接位点，其中 9,718 个在四种遗传背景中均被检测到；环状 RNA 丰度约富集 2 倍，且远端构型的种类有所扩展。腺苷向次黄嘌呤（A-to-I）编辑位点减少 2.2 至 3.8 倍，其中内含子位点的下降最为显著。
暴露不仅改变了这些产物，也改变了它们之间的协调关系。在未经处理的 C57BL/6J 肝脏中，剪接效率、平均相对反向剪接跨度和编辑水平呈正相关协变（成对 ρ 值为 +0.78 至 +0.87）。这种协调关系在暴露组织中消失，而配对正常肝脏显示出与肿瘤相同的丧失模式。合并不同条件进行分析会掩盖这一效应，因为方向相反的估计值彼此抵消。
在 C57BL/6J 小鼠中，一次暴露约八个月后，配对的正常肝组织中已经呈现出类似肿瘤的剪接、circRNA 丰度和编辑模式，而反向剪接结构也已开始重组。这些样本中可判定的体细胞单核苷酸变异中位数为 337 个，而肿瘤中为 78,843 个；同时，Mki67 或细胞周期相关程序均未升高。因此，转录后表型是受损组织的一种持久特征，并且在形态学转化之前就已建立。
利益冲突声明
O.G.I. 是 Dysplasia Diagnostics Limited 的董事及股东。该公司正在开发基于 RNA 的癌症检测方法；O.G.I. 还是涉及癌症检测及组织状态评估分子方法的专利申请中所列的发明人。本文所报告分析所使用的计算资源由 Dysplasia Diagnostics Limited 提供，并获得 NVIDIA 的计算资助。除提供上述资源以及 O.G.I. 的作者身份外，两家机构均未参与研究设计、数据分析、结果解释或发表决定。M.J. 声明不存在利益冲突。
脚注
https://zenodo.org/records/23066938
版权
本预印本的。
本内容依据
CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议
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发布于 2026 年 10 月 02 日。
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化学诱导性肝癌中，转录后失调先于形态学转化发生
Osagie G.
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2026.09.30.755803；
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https://doi.org/10.64898/2026.09.30.755803
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Osagie G.
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https://doi.org/10.64898/2026.09.30.755803
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.30.755803v1?rss=1
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